冯广革 王昌波 陈忠彪

广西医科大学第六附属医院普外科 玉林 537000

胃肠道间质瘤的诊治进展综述

冯广革 王昌波 陈忠彪

广西医科大学第六附属医院普外科 玉林 537000

胃肠道间质瘤(GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫表型表达c－Kit蛋白(CD117)，遗传学上有c－Kit基因突变。本文分别从概念、组织起源、病理特点、临床特点、生物学行为、诊断与鉴别诊断、治疗进展及预后等方面研究进展进行综述。

胃肠道间质瘤;诊治;进展

目前胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)新的诊断定义是:是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫表型表达c－Kit蛋白(CD117)，遗传学上有c－Kit基因突变，属于消化道间叶肿瘤［1－2］。该定义近年来已逐渐得到多数学者及临床医师的广泛认同。但由于GIST自身的复杂性，对其认识至今仍不一致，给诊治带来很多不便。本文就GIST目前的认识和研究进展做一综述。

1 概念

1950年，Stout教授［3］将胃肠道间叶肿瘤分为良性的平滑肌瘤和恶性的平滑肌肉瘤，并认为发生于胃肠道的间叶肿瘤几乎都是平滑肌源性肿瘤。但以后的研究发现，这些肿物的大部分在电子显微镜和免疫组织化学方面没有向平滑肌分化的证据。1983年Mazur等［4］根据肿瘤电镜特点及免疫组化结果，发现胃肠道平滑肌源性肿瘤及神经源性肿瘤两大类可能为同一类病变。1996年Rosai等［5］提出将消化道平滑肌源性肿瘤及神经源性肿瘤统称为胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST);近10多年来，这一观点已逐渐得到多数学者及临床医师的广泛认同。

2 组织起源

对于GIST的起源仍存在争论，大多数学者认为它起源于Cajal间质细胞(胃肠道起搏细胞)，但也有观点认为来源间质干细胞，表现为c－Kit(CD117)和CD34阳性。GIST主要由梭形细胞构成，同时存在少量上皮样细胞，但它缺乏肌源性肿瘤及神经源性肿瘤的典型特征，无论在组织发生、形态学，还是生物学行为和预后上都表现出很大的异质性和不可预测性，因此一直被认为是一类极其复杂的肿瘤。

3 病理特点

胃肠道间质瘤是病理学或分子病理学诊断名称。间质瘤可分为向平滑肌分化、向神经成分分化、双向分化和未分化4个类型。其肿瘤直径为1～20cm，通常边界清楚，但一般无包膜，有时可见假包膜。病变位于黏膜下、肌壁内或浆膜下层，可伴有黏膜溃疡。切面呈灰白色到红棕色不等，颜色与有无出血及出血的程度有关，可呈实性或囊实性，也可伴坏死及黏液变性。组织学上GIST的肿瘤细胞主要有两种形态:梭形细胞和上皮样细胞，肿瘤组织可由梭形细胞或上皮样细胞为主或由两种细胞共同组成。梭形细胞形同正常宫颈壁间质细胞或平滑肌细胞，细胞排列成编织状或鱼骨状，核形两端稍炖，胞质轻至中度嗜伊红性。少部分呈交叉束状、栅栏状、漩涡状和假菊花团样排列。细胞密度增加、核形多样、核分裂像易见和侵犯血管等为恶性依据。上皮样细胞呈卵圆形、星状或多极性。核圆形，核周空壳区为人工假象，在充分固定的组织中表现为弱嗜酸性。部分细胞体积较大，核仁突起，核浓染，形态多样，实属良性特征。当瘤细胞体积变小，且形成细胞巢或呈腺泡状排列时多提示恶性，易发生转移。Medeiros等［6］提出与 c－Kit阳性者相比，c－Kit阴性者GIST在形态学上多倾向于上皮细胞型，包括PDGFR－α突变型，多起源于网膜/腹膜表面。

4 临床特点

GIST的发病率极低，据文献［5－7］估计是15～20/100万人，主要好发人群在40～70岁，中位年龄58岁，男性稍多于女性［7－8］。可发生于全消化道，好发部位依次为胃(60%～70%)、小肠(25%～35%)、大肠和阑尾(5%)及食管(2%～3%)少数(＜5%)可发生于胃肠道外，包括网膜、肠系膜及腹膜后等。其临床表现，从良性到高度恶性;恶性GIST病程较短，多数在数月以内，良性或早期者无症状，有症状者也无特殊病症。GIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，为非特异性，主要有腹部隐痛不适、腹部包块、胃肠道出血以及厌食、体质下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸等。

5 生物学行为

GIST肿瘤的生物学行为不能以简单的良恶性来判定;目前的趋势认为所有间质瘤均有潜在恶性倾向，故而应分为恶性潜能低或高的肿瘤或危险程度低或高的肿瘤［9－10］。影响其生物学行为或危险指数的因数很多，较公认的是肿瘤大小和核分裂像计数，并适当参考肿瘤部位。一般来说，形态相似的肿瘤位于胃肠道上部者危险指数偏低，而下部者偏高。此外适当参考肿瘤的生长方式、有无坏死、细胞丰富程度、主要细胞成分、细胞的异型性、组织结构、有无黏膜浸润、有无溃疡及其他分子生物学指标等，综合分析决定其生物学行为。文献［10－11］将GIST的恶性指标分肯定恶性和潜在恶性，进而将GIST分为良性(无恶性指标)、潜在恶性(具备1项潜在恶性指标)和恶性(具备1项肯定恶性或2项以上潜在恶性指标)。肯定恶性指标:⑴远处转移(经组织学证实)。⑵浸润邻近器官。潜在恶性指标:⑴胃间质瘤﹥5.5cm，肠间质瘤﹥4.0cm。⑵胃间质瘤核分裂像﹥1/10HPF，肠间质瘤只要出现核分裂像。⑶肿瘤中心坏死明显。⑷核异型性大。⑸细胞密度大。⑹镜下可见黏膜固有层或血管的浸润。⑺上皮样间质中出现腺泡状结构。

6 诊断和鉴别诊断

GIST临床表现缺乏特异性，早期诊断较困难，胃镜、小肠镜、超声胃镜、腹部B超、CT及血管造影等辅助检查对其诊断有一定帮助，其中超声胃镜对胃部间质瘤确诊率较高，尤其是超声内镜引导下细针穿刺活检，为减少术前误诊提供了可靠的手段。CT及正电子发射体层摄影检查对晚期GIST的转移情况及转移部位的判断有较大帮助。GIST最后确诊必须依赖大体及免疫病理结果。根据GIST的免疫组化特点，其主要标志为:c－Kit(CD117)和CD34，以及PDGFR－α，有条件者应进一步检测基因突变型。其他免疫组化指标如SMA、S100因表达率低，特异性不高，对诊断帮助不大［12－13］。通过临床表现，病理组织学上可见上皮样肿瘤细胞或者平滑肌样肿瘤细胞或者两种细胞的混合型，呈束状、漩涡状或编织状排列，结合免疫组化CD117阳性就可以确诊;还应注意与其他肉瘤、淋巴瘤、雪旺瘤等鉴别诊断，有怀疑时应请经验丰富的病理专家会诊。

7 治疗进展

现阶段治疗GIST的最新进展是伊马替尼(imatinib)与手术的联合治疗。这种联合治疗可明显提高治疗效果，延长生存期。(1)特异性靶向治疗:本世纪初应用甲磺酸伊马替尼是里程碑式的进展，外科手术的地位及作用也受到挑战。伊马替尼又名格列卫(glivec)，是小分子选择性蛋白络氨酸激酶抑制剂，用于慢性粒细胞白血病(CML)和GIST治疗;临床前实验证实它能抑制GIST细胞中突变型Kit的激酶活性，导致肿瘤细胞停止生长和发生凋亡。伊马替尼是第一个有效的、系统治疗GIST的药物，用于不可切除的或已转移的恶性GIST，有效率可达81%。尽管该药能有效地治疗GIST，但仍有部分患者对其产生耐药或不能耐受该药的不良反应(水肿、腹泻、肌肉骨骼疼痛、转氨酶升高、粒细胞减少等)，且有转移性的晚期患者很少获得完全缓解。而且，即使此前患者可能曾对该药有很好的疗效，但随着使用时间的延长可能产生获得性的耐药。伊马替尼治疗的基本条件是c－Kit表达阳性，但对手术能切除者不宜轻易选择。伊马替尼治疗效果决定于c－Kit基因、PDGFR－α基因突变类型。(2)手术治疗:外科手术切除至今仍是GIST治疗的主要手段。近年来，有不少学者［14－15］提倡以腹腔镜手术切除胃和小肠间质瘤，主张腹腔镜手术应选择瘤体直径在5cm以下，主要为了避免手术中肿瘤的意外破溃与脱落。手术切除应彻底，手术时要避免肿瘤破裂，局部完整切除能显著提高患者生存率，但淋巴结的清除不作为常规，因为GIST的淋巴结转移非常少见。对术前已有多处转移或难以完整切除的GIST，可以先用伊马替尼治疗，寻求手术机会;恶性潜能高的GIST可于术后以伊马替尼辅助治疗1 a左右，可减少术后复发率和转移率［10－16］;姑息切除者有条件应长期服用伊马替尼，至于术后应持续服用多久为宜，尚无定论。也有报道服药持续时间长达3～5 a，直至患者不能忍受为止［10］。在伊马替尼治疗下的患者，如重获手术机会，应该手术切除肿瘤［16－17］。(3)放疗和化疗收效甚微，目前已很少应用。

8 预后

肿瘤大小和核分裂像计数是GIST最有效的预后指标［10－18］，另外还决定于肿瘤浸润深度和有无转移。无转移的原发性GIST在完整的手术切除后5 a生存率为50%～65%，术后85%的患者最终会复发、转移。15%～50%的患者就医时已有转移，最常见的转移部位是肝脏和腹膜，其次是肺和骨。已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10～20月，5 a生存率＜35%［19］。

9 结语

在GIST的诊治中，有关基因检测、影像学检查和以伊马替尼为代表的络氨酸激酶抑制剂等药物的费用均较为昂贵，结合国情，难以普及实施。因此，重视和提高对GIST的认识，早期诊断和及时首次完整切除肿瘤是最合理和现实的诊治原则。

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1007－8991(2012)04－0087－02

(收稿 2012－02－06)