何忠芳，杨奎，陈江君，陈军#（1.兰州大学第一医院药剂科，兰州730000；.兰州大学第一医院神经内科，兰州 730000）

多种中枢性药物合用致帕金森综合征及其恶化的循证分析Δ

何忠芳1＊，杨奎2，陈江君2，陈军2#（1.兰州大学第一医院药剂科，兰州730000；2.兰州大学第一医院神经内科，兰州 730000）

目的：探讨帕金森综合征与已使用中枢性药物的关系。方法：通过1例帕金森综合征患者用药分析，查阅国内外文献，寻找药物致帕金森综合征及其恶化的证据。结果与结论：帕金森综合征及其恶化与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的不良反应和多种中枢性药物合用相关，临床医师要合理使用SSRI，慎重联合用药。

循证分析；中枢性药物；帕金森综合征；帕金森病；恶化

临床上，帕金森病与帕金森综合征的诊断易混淆，给治疗带来一定的困难。帕金森病是原发的、没有明确的病因，而帕金森综合征是有明确的病因可寻，一般由药物、毒物所引起，或继发于某些神经系统的疾病，包括脑血管病、脑外伤、颅内炎症、脑肿瘤等。因此当患者出现帕金森病的症状时，一定要问清患者用药史、疾病史及外伤史等，鉴别帕金森病和帕金森综合征，明确诊断，才能针对性地治疗。本文基于循证思路，就1例帕金森综合征与药品不良反应及多种中枢性药物合用的关系进行探讨与分析。

1 基本资料

1.1 病例资料

患者，男性，67岁，因步态不稳、饮水呛咳1月，渐加重，反应迟钝4d，于2011年4月27日入院。入院前1月无明显诱因出现步态不稳，无大小便失禁，在他人扶持下尚可行走，在外院诊断为帕金森病、抑郁症，给予多巴胺替代、抗抑郁、改善循环等住院治疗。于4d前行走困难加重，摔倒后出现反应迟钝，发病以来精神、饮食、睡眠差，卧床休息，咳嗽，咳少量白痰。既往：头部外伤史34年，在当地医院开颅手术治疗，肾结石病史10余年，4年前因多发性脑梗死住院治疗好转，慢性胆囊炎病史6年余，高血压病史7年，前列腺增生病史6年，2年前因黄疸性肝炎住院治疗好转，既往无心脏病、血液病、糖尿病病史。

1.2 用药史

入院前1.5月规律服用舍曲林50mg，bid；佐匹克隆7.5mg，qn；氯硝西泮1mg，qn；劳拉西泮0.5mg，qn；维生素E胶丸100mg，tid；银杏叶胶囊2粒，tid；卡左双多巴125mg，bid。3月前间断服用西酞普兰、丁螺环酮、圣·约翰草提取物片等。

1.3 诊断

帕金森综合征。

1.4 治疗及结局

停用上述7种药物，排除青光眼后，予苯海索片2mg，bid，治疗5d，并予输液促进上述药物的排泄。肌张力渐降低，治疗15d后，四肢肌张力基本恢复正常，治疗18d后出院，基本可以自己行走，食欲、饮食量增加，饮水呛咳明显好转。

2 分析与讨论

帕金森综合征是有明确的病因可寻，如药物、中毒、感染、外伤和脑卒中等，其特点是震颤、强直、运动不能或运动迟缓以及姿势和运动平衡失调。药物性帕金森综合征与帕金森病在临床表现上很难区别，重要的是有无吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、锂剂、α-甲基多巴、甲氧氯普胺、氟桂利嗪等用药史。当停用药物数周至6个月后帕金森综合征的症状即可明显减轻或消失，由此可以鉴别。此患者的主诉步态不稳与查体的四肢肌张力高（肌强直）有关，饮水呛咳与假性延髓麻痹有关，此次肌张力高与1月来应用多种中枢性药物引起的锥体外系的不良反应相关，考虑为药物性帕金森综合征；此外，多巴胺治疗无效，也支持帕金森综合征的诊断，据此诊断为帕金森综合征。

2.1 患者1月来症状逐渐恶化分析

2.1.1 与使用舍曲林有关。舍曲林为新型抗抑郁药，是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），其上市后的不良反应报道有神经系统的锥体外系不良反应，如肌张力增高等。且有资料[1]显示，舍曲林不宜与中枢神经抑制药合用，而此患者舍曲林与多种中枢神经抑制药合用。

2.1.2 与左旋多巴合用氯硝西泮、劳拉西泮、佐匹克隆有关。研究报道[2]显示，在同时使用左旋多巴和苯二氮类如地西泮、硝西泮或氯氮的患者中出现了帕金森综合征的可逆性恶化。

2.1.3 与舍曲林联合左旋多巴有关。一项处方调查[3]提供了一些证据，应用SSRI的同时，左旋多巴治疗帕金森病患者抗帕金森病治疗药物的增加，证明SSRI可能使帕金森症状恶化并且需要增加左旋多巴的剂量或者加入一些附加药物。

上述3条可能是引起患者肌张力增高和逐渐加重的原因。结合患者家属诉每次服完药后，与服药前比较，四肢明显发硬，提示肌张力增高与所服药物有关；同时家属诉步态不稳的症状日渐加重，与上述研究报道类似，表明患者出现帕金森症状可逆性恶化。停药后患者四肢肌张力恢复正常，饮水呛咳得到改善。

2.2 患者在外院诊断的帕金森病欠妥

1.5 月前外院诊断帕金森病欠妥，当时肌张力增高可能与3月前不规律使用西酞普兰、丁螺环酮、圣·约翰草提取物片引起的锥体外系不良反应有关，考虑为药物性帕金森综合征；也可能与4年前的脑梗死、脑外伤所致的帕金森综合征有关。据报道[4]，帕金森综合征和肌张力障碍是最常见的与SSRI有关的锥体外系不良反应。圣·约翰草提取物片有轻度抑制单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的作用；而西酞普兰禁忌合用MAO[5]，不规律的合用可能会使西酞普兰的不良反应增强。

2.3 帕金森综合征的治疗

药源性帕金森综合征是由于应用了利血平等药物使突触前多巴胺递质耗竭，或者应用抗精神病药和止吐药等阻滞了突触后膜多巴胺受体。尽管应用左旋多巴克服抗精神病药导致的多巴胺受体阻滞作用看上去是合理的，但一般的报道却是无效的或者可能增加精神症状[2]。抗毒蕈碱性抗帕金森病药可以用来抑制帕金森综合征的症状，但是效果通常十分有限，而且还会引发不良反应。由于这类药会诱发或加重迟发性运动障碍，因此不推荐常规应用。金刚烷胺可以用来替代抗毒蕈碱类药[2]。患者应用卡左双多巴疗效不好，即停用，选择苯海索治疗5d，予以停药。因患者在排除了青光眼后，虽有前列腺增生，但尿潴留不明显，在应用苯海索的同时，尿潴留症状加重，所以予以停药，只予输液促进药物排泄和改善脑功能治疗，患者步态不稳和饮水呛咳的症状得到改善。

3 结语

抗抑郁药物的不良反应较多，发生机制比较复杂，涉及多个系统，部分可经停药而痊愈，有些却能造成不可逆的损害。抗抑郁药与多种药物合用的相互作用研究较多，资料[6]显示，抗抑郁药物大多数要通过肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，其原型药物或/和代谢物可能具有CYP酶抑制或诱导作用，对合用的部分药物可能产生有临床意义的不良相互作用。而抗抑郁药与多种中枢抑制药物合用的研究较少，其机制也不明确，笔者为此作一报道分析。因此，在临床诊治的过程中，用药前应问清患者及家庭患病史和用药史（包括用药剂量、频次、疗程），明确诊断。用药期间定期密切观察患者用药后情况，监测患者各项生理指标，条件具备时应定期对患者进行血药浓度监测；更换治疗药物时要充分考虑药物的清除期长短；对联合用药应尽量减少，尤其是综合性医院医师使用SSRI时，需要考虑各种SSRI的药动学参数差别，既要考虑t1/2，又要注意有无药酶抑制作用及药物间的相互作用[7]；与其他中枢性药物合用时，应密切观察患者的临床表现，尤其是药品不良反应是否增加、疗效是否降低、是否出现不良反应，以便及时采取相应的措施给予治疗。

[1] 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：1264.

[2] Sweetman SC.Martindal The Complete Drug Reference[M].李大魁，金有豫，汤 光，等译.北京：化学工业出版社，2008：620、634、759.

[3] van de Vijver DA，Roos RA，Jansen PA，et al.Start of a selective serotonin reuptake inhibitor（SSRI）and increase of antiparkinsonian drug treatment in patients on levodopa[J].Br J Clin Pharmacol，2002，54（2）：168.

[4] Schillevoort I，van Puijenbroek EP，de Boer A，et al.Extrapyramidal syndromes associated with selective serotonin reuptake inhibitors：a case-control study using spontaneous reports[J].Int Clin Psychopharmacol，2002，17（2）：75.

[5] 赵文新.帕金森病的治疗策略与药物治疗进展[J].中国药房，2007，18（32）：2540.

[6] 刘治军，傅得兴，孙春华，等.抗抑郁药物相关的药物相互作用[J].中国药学杂志，2007，42（6）：409.

[7] 田庆锷.抑郁症的神经生化机制及抗抑郁药研究进展[J].中国药房，2005，16（23）：1828.

Evidence-based Analysis of Parkinson’s Syndrome and Its Deterioration Induced by Combined Use of Multiple Central Drugs

HE Zhong-fang（Dept.of Pharmacy，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China）
YANG Kui，CHEN Jiang-jun，CHEN Jun（Dept.of Neurology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China）

OBJECTIVE：To explore the relationship between the Parkinson’s syndrome and the use of central drugs.METHODS：By analyzing the drug use of patients with Parkinson’s syndrome，domestic and foreign literatures were reviewed to find evidence of drug-induced Parkinson’s syndrome and its deterioration.RESULTS&CONCLUSION：Parkinson’s syndrome and its deterioration are related to adverse reactions of 5-HT reuptake inhibitior（SSRI）and combined use of mutiple central drugs.Clinicians should use SSRI reasonably and be careful in combination therapy.

Evidence-based analysis；Central drug；Parkinson’s syndrome；Parkinson’s disease；Deterioration

R971；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3253-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.30

2011-08-04

2011-11-02）