肺动脉高压药物治疗的研究进展

2012-08-15韦海珠梁冬海南农垦三亚医院海南三亚572000

中国药房 2012年34期

韦海珠，梁冬（海南农垦三亚医院，海南三亚572000）

肺动脉高压药物治疗的研究进展

韦海珠＊，梁冬#（海南农垦三亚医院，海南三亚572000）

目的：结合国内外肺动脉高压（PAH）药物的应用情况及发展趋势，探索适合我国临床需求的治疗PAH药物。方法：介绍当前世界上公认的、在肺动脉高压治疗领域中具有里程碑意义的几类新型PAH药物：钙通道阻滞药、前列环素、内皮素受体拮抗药、5型磷酸二酯酶抑制剂、Rho激酶抑制剂；介绍我国特有的中医药对PAH的治疗。结果：新型PAH治疗药物显现出巨大的潜力，但在我国治疗PAH的新型药物种类相对较少，且价格昂贵，绝大多数患者难以承受；而中医药以其特有的治疗机制和治疗效果，深受广大基层医务人员及患者的青睐。因此将新型PAH药物与中医药联合应用将会为PAH治疗带来曙光。结论：新型PAH药物与中医药联合治疗可能为PAH治疗开辟更广阔的前景。

肺动脉高压；钙通道阻滞药；前列环素；内皮素受体拮抗药；5型磷酸二酯酶抑制剂；Rho激酶抑制剂；中医药；研究进展

肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多种心、肺或肺血管疾病引起，以肺动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。PAH治疗经历3个时代，即传统治疗时代、依前列醇（Epoprostenol）时代和新药时代。1992年之前，PAH的治疗主要是吸氧、强心利尿，药物以治疗心衰的药物为主，唯一可以治疗肺动脉痉挛的药物是钙通道阻滞药（Calcium channel blocker，CCB），这段时期称为传统治疗时代，在这个时期PAH患者诊断后平均生存期只有2.8年；1992－1998年依前列醇是全球范围内治疗PAH唯一对肺血管有选择性靶向治疗作用的药物，这段时期称为PAH治疗的依前列醇时代；自1999年以来更多新型药物进入临床，包括波生坦（Bosenten）、西地那非（Sildenafi）、皮下注射曲前列素（Treprostinil）等，PAH治疗进入新药时代。目前，几种治疗PAH的新型靶向药物在我国也相继上市，在很大程度上改善了PAH患者的生活质量、血流动力学、心功能甚至生存率，但在我国治疗PAH的新型药物相对较少，且价格昂贵，绝大多数患者难以承受；而中医药以其特有的治疗机制和治疗效果，深受广大基层医务人员及患者的青睐。因此在我国将新型PAH药物与中医药联合应用将会为PAH治疗带来曙光。现将治疗PAH的新型靶向药物及中医药的应用进展综述如下。

1 钙通道阻滞药

CCB通过选择性阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度，扩张肺血管，降低肺血管阻力。有研究显示，只有不到10%的PAH患者对CCB治疗有效，即表示肺血管对药物治疗反应良好。目前只对急性肺血管扩张试验阳性（即为应用血管扩张药后肺动脉平均压较基础值下降超过10mmHg（1mmHg＝133.322Pa）、绝对值下降至40mmHg以下，心输出量增加或不变）的患者才进行CCB治疗，并且认为对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者盲目应用CCB，有导致体循环血压下降、加重心力衰竭、诱发肺水肿的危险，对该药不敏感的患者长期服用会使病死率增加[1]。最常用的CCB是地尔硫与硝苯地平，但治疗PAH的剂量相对较大，有资料显示，PAH患者应用地尔硫最大剂量可达900mg·d－1，硝苯地平达240mg·d－1，长期应用可以延长此类患者的生存期。

2 前列环素

PAH会导致肺动脉内皮细胞功能受损，内源性前列环素（Prostacyclin，PGI2）逐渐分泌下降，因此补充外源性的PGI2成为治疗的思路。研究发现PGI2不仅能扩张血管、降低肺动脉压，长期应用还可逆转肺血管重塑。从1992年依前列醇应用于临床治疗PAH开始，经过20多年的发展，PGI2已经成为治疗PAH特别是重度PAH的首选药物。但常用的PGI2如依前列醇半衰期很短，须持续静注滴注。现在已有半衰期长且能口服、吸入、皮下及静注的曲前列素，口服贝前列素（Beraprost）及口服、吸入及静注的伊洛前列素（Iloprost）等新型药物。

2.1 伊洛前列素

吸入伊洛前列素2006年在我国上市，目前已广泛应用于心功能Ⅲ～Ⅳ级PAH患者的常规治疗、PAH危象抢救、围术期PAH危象预防及周围血管疾病的治疗。雾化吸入是伊洛前列素的主要给药方式，可直接作用于治疗靶点。吸入药物颗粒通过呼吸道沉积于肺泡内，而肺泡内动脉紧密包裹在肺泡和末梢细支气管表面。因此沉积在肺泡内的药物会优先作用于微小肺动脉，起到扩张毛细血管前括约肌和微动脉平滑肌细胞的作用。初始吸入剂量应为2.5μg，如果患者能很好地耐受，每次剂量可增加到5.0μg并维持此剂量；如果不能耐受，则将每次剂量维持在2.5μg。Olschewski等[2]研究显示给药12周后PAH患者6min步行距离增加36米（P＜0.01），特发性PAH（Idiopathic PAH，IPAH）患者增加59米，改善了血流动力学参数，延长了患者生存期。Olschewski等[2]应用伊洛前列素对PAH患者进行为期5年的研究，结果显示，2年生存率为87%，高出预计生存率22%，但5年内保持病情稳定的患者不足20%。因此伊洛前列素的长期疗效有待进一步证实。目前认为，吸入伊洛前列素治疗重度PAH的短期（3个月至1年）效果确切，可改善患者血流动力学参数、临床症状、运动耐力和生活质量，提高生存率，且副作用少，患者耐受性好，但远期效果不尽人意。为了提高远期疗效可以选择与内皮素受体拮抗药（Endothelin receptor antagonist）波生坦或5型磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesterase type 5inhibitor，PDE5i）等其他药物联合治疗。

2.2 贝前列素

口服的贝前列素在中国已经上市，它是首个具有口服活性的PGI2类似物，临床上多与西地那非和波生坦等联合应用，可以使临床效应最大化，对于合并有外周血管病变的结缔组织病患者效果更佳。此药的缓释剂型已经在欧美上市，有望成为更有前途的口服PGI2类代表药物。

2.3 曲前列素

曲前列素作为一类较新的PGI2类似物，具有多种给药途径，其治疗PAH的疗效已在临床得到确认，有望在不久的将来进入我国医疗市场，为PAH的治疗带来更多的选择和希望。

3 内皮素受体拮抗药

有研究发现PAH患者血浆及肺组织中内皮素（ET）活性增高。ET-1具有缩血管和促进细胞增殖的作用，内皮素受体拮抗药可通过作用于细胞膜上ET-1受体A和B来拮抗ET-1、扩张肺血管，减轻PAH，逆转肺血管的重塑。多项临床试验都证实了该类药物可改善PAH患者的临床症状及血流动力学参数，提高运动耐量，改善生活质量，提高生存率。目前我国上市有双重内皮素受体拮抗药波生坦及选择性内皮素-A受体拮抗药安立生坦（Ambrisentan）。

3.1 波生坦

波生坦是最早用于PAH治疗内皮素受体拮抗的口服制剂。2001年Channick等首次发现经波生坦治疗后，PAH患者运动耐量、血流动力学指标改善，心脏指数增加，肺血管阻力降低，平均动脉压、右心室平均压及心功能均得到改善。2002年波生坦正式在美国和欧洲上市，目前已经有多项多中心随机对照临床试验结果发表，均证实该药可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间。欧洲和美国指南均认为该药是治疗世界卫生组织（WHO）心功能Ⅲ级PAH患者的一线治疗药物[3，4]。我国学者研究证实，波生坦可显著改善中国PAH患者运动耐量、WHO心功能分级以及血流动力学指标，且患者的耐受性良好。波生坦用量需根据体重来调整，目前对40kg以上患者推荐用法是初始剂量62.5mg，每日2次，连用4周后加量至125mg，每日2次维持治疗。建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。

3.2 西他生坦

西他生坦（Sitaxentan）是高选择性内皮素受体拮抗药，但因其有不可预测的严重肝损害，甚至出现死亡报道，在2010年底西他生坦撤出市场，并停止了所有临床研究。

3.3 安立生坦

安立生坦是一种非磺胺类、丙酸选择性内皮素受-A拮抗药。2项安立生坦在PAH患者中开展的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES1和ARIES 2）证实了，安立生坦可有效改善PAH患者的症状、运动能力、血流动力学指标及到达临床恶化时间等指标。后续的研究显示安立生坦的有效性至少可维持1年，而且未发现转氨酶升高的情况。安立生坦在欧美已被批准用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ级的患者。该药在我国于2011年已获上市。

4 5型磷酸二酯酶抑制剂

PDE5i可以抑制环磷酸鸟苷（cGMP）降解，增加细胞内cGMP浓度，松弛平滑肌细胞，扩张肺血管，同时还可增强和延长一氧化氮（Nitrieoxide，NO）和前列环素及其类似物的扩血管作用。最新研究显示，本类药物有增强右心收缩功能的作用，在右心衰治疗上地位逐日提高。目前已经上市的有西地那非（Sildenafi，1999）、他达拉非（Tadalafi，2003）和伐地那非（Vardenafi，2003）等。

4.1 西地那非

2005年SUPER-1（西地那非用于PAH）研究，278名服用西地那非的原发性肺动脉高压（PPH）患者，治疗12周活动耐量明显提高，6min步行试验结果优于对照组，心排指数（CI）增加，收缩期肺动脉压力（sPAP）显著下降。治疗期间西地那非没有引起体循环压力的变化，患者也无因不良反应终止治疗。其中222名患者继续口服西地那非240mg·d－1，2年后6min步行试验及美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级继续得以改善，因此西地那非长期治疗效果是肯定的。Xu等[5]研究发现西地那非对中国PAH患者同样有效，能增加中国PAH患者的6min步行试验距离，增加心脏指数及静脉血氧饱和度，提高1年生存率。有研究显示，与波生坦比较，西地那非在改善心功能及提高运动耐量方面无显著性差异，但在逆转心室肌肥厚方面显示了其独特的优势。此外，我国梁新亮等[6]应用贝前列素和西地那非联合治疗先天性心脏病并PAH取得了良好的疗效。西地那非的治疗剂量为20mg，每日3次。

4.2 伐地那非

我国学者荆志成教授牵头的伐地那非治疗PAH有效性和安全性的研究（EVALUATION）表明，伐地那非可改善PAH患者运动耐量、心功能分级及血流动力学参数，且伐地那非较西地那非便宜，临床治疗前景瞩目。推荐剂量为5mg，每日1次，持续2～4周后，改为5mg，每日2次。

4.3 他达拉非

他达拉非在国外已经上市，40mg他达拉非的PAH患者的随机临床试验（PHIRST）显示，他达拉非40mg，每日1次，能有效改善患者运动耐量、症状、血流动力学参数及延长临床恶化时间，疗效具有持续性。目前国内尚无治疗经验和研究报道。

5 Rho激酶抑制剂

法舒地尔（Fasudil），是由日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作研发的一种新型异喹啉磺胺衍生物，1995年在日本上市，2006年在我国临床投入使用，近年来，法舒地尔逐渐应用于缺氧性肺动脉高压（HPH）患者的治疗[7]。法舒地尔是目前唯一应用于临床的Rho激酶抑制剂，它可与三磷酸腺苷竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点，阻断Rho激酶活性，调节内膜内皮功能，减少炎性细胞的迁移，抑制中膜血管的重构，抑制血管平滑肌痉挛收缩，增加心脏指数，抑制肺血管结构重塑，降低肺动脉压。孙兴珍等[8]将72只♂SD大鼠随机均分为对照组、缺氧模型组和法舒地尔干预组，测各组大鼠平均肺动脉压力、右心室肥厚指数。结果显示，Rho激酶mRNA和蛋白在大鼠HPH发生早期明显上调，肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平也较对照组显著升高（P＜0.01），并与平均肺动脉压及右心室肥厚指数均呈明显正相关（P＜0.01）；法舒地尔干预后平均肺动脉压、Rho激酶mRNA和蛋白、肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平均明显降低。该实验说明，Rho激酶抑制剂法舒地尔对HPH、右心室肥厚及肺血管结构重塑具有较好的预防和逆转作用。Ishikura等[9]发现PAH患者使用法舒地尔急性效应明显，30～60min内肺动脉压力达到最低，心脏指数增加，且无全身性的低血压；进一步研究发现法舒地尔口服4周以上，患者运动耐量增加，没出现低血压和心动过缓等反应。

Doe等[10]于2009年研究发现，除慢性血栓栓塞性PAH外，其他类型PAH患者的外周血中性粒细胞以及肺组织中的Rho激酶活性明显增高，其中以特发性PAH最显著，且观察到Rho激酶的活性与PAH严重程度及患者耐受时间有关，这为法舒地尔治疗PAH提供了有力的理论基础。另外Tawara等[11]在动物实验中发现，法舒地尔联合贝前列素与单一用药相比对改善野百合碱所致大鼠PAH更加有效，且无明显不良反应。总之，法舒地尔是治疗PAH的一种具有广泛药理作用的新型药物，随着其作用机制的日渐明确，有望成为PAH的主要治疗药物。

6 中医药治疗

我国中医药资源丰富，药物的品种繁多，治疗PAH的药物也很多，价格相对便宜。下面简要介绍几种治疗PAH的中药单剂、复方制剂及与中西药联合治疗PAH的方法。

6.1 中药治疗

川芎嗪可阻止钙离子内流，直接发挥扩张肺血管作用，缓解肺血管平滑肌痉挛，保护血管内皮细胞，降低毛细血管通透性和肺血管阻力[12]。白藜芦醇可诱导一氧化氮（NO）的生成，舒张肺血管平滑肌以降低PAH[13]。丹参酮ⅢA[14]可减少肺内氧自由基产生，抑制白细胞在肺内的聚集，抑制炎症因子的释放；通过促进肺内皮细胞一氧化氮合成、抑制内皮素释放，以纠正缺氧引起的一氧化氮和内皮素分泌异常，减轻缺氧性肺血管收缩，从而降低PAH。灯盏细辛可预防PAH，同时可减轻肺动脉壁的增厚和管腔的狭窄，预防低氧所致的肺血管重塑和右心室肥厚，从而减轻PAH[15]。有人认为[16]，汉防己的植物碱汉防己甲素是钙离子通道阻滞药，具有扩张血管作用，可抑制缺氧引起的胶原纤维增生及肺小动脉平滑肌细胞的增生，而且还能降低肺组织羟脯氨酸的含量，从而发挥其降低PAH的作用并减轻缺氧引起的肺血管重塑和肺纤维化的病变程度。银杏（Ginkgo biloba）属银杏科，是我国的特产植物，由银杏叶提取的萜内酯化合物——银杏苦内酯C（BN-52022）可降低缺氧性PAH[17]。

复方制剂桂枝茯苓丸[18]由桂枝、茯苓、丹皮、芍药、桃仁等组成，它们在改善血流动力学、诱导细胞凋亡、抑制细胞及细胞外基质增生、血管生成方面均有明显的疗效。其机制可能是通过改善肺组织的局部缺氧状况，抑制血管活性因子的释放，阻断生长因子，激活细胞外信号调节激酶信号传导通路，故有望成为较有效的抑制PAH的治疗药物。

6.2 中西药联合治疗

苏成程等[19]治疗慢性阻塞性PAH患者在常规吸氧、抗感染、解痉平喘等治疗基础上加自拟中药汤剂（处方：麻黄、丹参、水蛭各10g，苦杏仁、川芎各12g，葶苈子30g），水煎分早晚2次口服，疗程2周，结果应用本方的患者肺动脉收缩压、血气分析指标及疗效均优于服用硝苯地平的对照组。崔伟娜[20]采用丹参（冻干粉）配合西药（地尔硫）治疗肺心病患者，结果治疗组收缩期肺动脉压及氧分压均改善。

综上所述，过去的几十年通过对PAH发病机制的深入研究，开发了许多具有一定疗效的新型靶向药物，但是我国目前PAH的治疗效果并不尽人意，因此必须设计更合理的临床试验并优化现今的治疗模式，把治疗PAH的新型靶向药物与中医药相联合，发挥我国特有的中医药优势，更好地造福广大PAH患者。

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R972；R969.3

1001-0408（2012）34-3239-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.25