癌痛的认识及治疗进展

2012-08-15柯传庆

肿瘤基础与临床 2012年2期

柯传庆

(解放军第94医院肿瘤科，江西南昌330002)

疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实际的或潜在的组织损伤，疼痛永远都是主观的感受，癌痛被视为肿瘤患者第5大生命体征，并且作为一种独立的疾病威胁患者的生命［1］，因此疼痛既是一种症状又是一种疾病，也是严重影响晚期肿瘤患者生存质量的主要原因之一。癌痛本身是能够控制的，并且80%容易控制，但由于种种原因，现仍有50% ～80%的患者没有得到合理和应有的治疗。据WHO调查，约70%的肿瘤患者正在受到疼痛的折磨［2］，甚至有些癌痛是难以忍受的剧烈疼痛，很多癌症患者反映，不是怕癌症导致死亡，而是怕癌症引起的疼痛。

1 癌痛的原因及判断

1.1 癌痛的原因癌痛的机制不完全清楚，但究其原因可归纳为以下几种:1)直接由癌症本身引起，较常见，约占80%，如肿瘤压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组织肿瘤浸润或转移，脑转移所致颅内高压等;2)与癌症治疗有关，手术后疤痕、神经损伤、截肢后患肢痛，化疗后黏膜溃烂、栓塞性静脉炎，激素治疗后无菌性股骨头坏死、骨质疏松、病理性骨折等，放化疗引起带状疱疹性神经痛、放疗后局部纤维化、软组织缺血坏死等;3)与癌症相关的，但不是癌症直接引起的，如长期卧床引起的褥疮、肌肉萎缩等;4)与癌症本身无关，而是由其并发症引起的，如继发糖尿病引起的神经病变和骨关节炎等;另外，长期得不到有效镇痛的人群，容易出现因疼痛导致的、与神经病理性疼痛有关的交感神经功能紊乱，痛阈降低，对痛觉敏感。

1.2 癌痛的判断及分级癌痛评估是疼痛治疗的关键环节，是规范化用药的前提和基础［3］，临床上有多种分级方法。

1.2.1 疼痛强度数字分级法(NRS法)0级为无痛:无疼痛感觉;1～3级为轻度疼痛:可以忍受的轻微疼痛，轻度影响睡眠;4～6级为中度疼痛:疼痛感觉较重，对睡眠影响较大，有疼痛表情;7～10级为重度疼痛:疼痛感觉较重，难以忍受，严重影响睡眠，伴有明显的痛苦表情。

1.2.2 简易疼痛程度分级法(VRS法)也称口述分级评分法。0级:无痛;1级(轻度疼痛):虽有疼痛，但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰;2级(中度疼痛):疼痛明显，要求服用止痛药，睡眠受到干扰;3级(重度疼痛):剧痛，无法忍受，严重影响正常生活和睡眠，必须依赖吗啡类镇痛药。

1.2.3 视觉模拟法(VAS法)也称划线法或直观模拟量表，面部表情疼痛表等，也是临床上常用的方法，施行也较简单。

2 癌痛的治疗

2.1 镇痛是抗癌治疗的一个重要部分，也是综合治疗的关键环节，在许多晚期患者的姑息治疗中，仅以镇痛为目的，旨在减轻痛苦，提高生存质量，因此镇痛成为首要解决的问题;控制癌痛与研究癌症发病机制、早期诊断、寻找有效治疗手段一起被WHO视为癌症防治的“四大策略”。

2.2 癌痛规范化治疗的主要目标有效消除疼痛;限制药物毒副反应的发生;把疼痛及治疗带来的心理负担降到最低，全面提高患者的生存质量。

2.3 癌痛控制的标准 NRS法的疼痛程度小于3或达到0，以达到对生存质量干扰少的目的;24 h疼痛危象和需要药物解救的次数小于3，要达到这个目标，可通过及时科学准确地评估疼痛、合理调整给药剂量来实现，达到了上述标准就可以认为是有效控制了疼痛。

2.4 癌痛控制的方法镇痛是一个综合性的治疗，通过抗癌治疗来镇痛，包括手术、化疗、放疗、生物治疗、物理治疗、中医中药治疗等，针对病因从根本上解除疼痛;对症镇痛治疗主要是通过药物镇痛，是治疗疼痛的主要方法，也是解除疼痛的重要措施之一，据国内统计90%以上的患者可以通过药物镇痛，仅有3%～10%的顽固性癌痛无法依靠药物缓解［4－5］，必须采取其他措施来帮助镇痛。

2.5 WHO药物治疗癌痛的原则口服为主、三阶梯用药、按时给药、用药个体化、注意细节，WHO统计95%以上的患者可以通过口服药物来镇痛，仅有5%的患者需要采用其他方法，这5%的患者之中还有一部分可以通过注射药物达到镇痛，如肌肉注射硫酸吗啡、盐酸曲马多、盐酸布桂嗪、地佐辛，静脉注射氯胺酮等。

2.5.1 口服服药方便，便于携带，尽可能选用该途径给药，能口服的不注射，只有对口服药物镇痛效果差、不能进食、口服毒副反应较重或出现爆发性疼痛时，才考虑用肌注、透皮贴、静脉泵等。

2.5.2 三阶梯用药按疼痛的轻重选用不同强度的镇痛药，轻度疼痛者选用非甾体类解热镇痛药，其作用机制是通过抑制环氧化酶来阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，从而减少这些炎性物质引起的疼痛刺激向中枢系统传导，也可能作用于中枢神经系统，但不刺激阿片受体，不与阿片受体相结合，如阿斯匹林、吲哚美辛、双氯芬酸钠、丙氧氨酚等，这类药物有剂量极限性，当剂量达到一定值时再增加剂量也不增加疗效，而毒副反应明显加大，出现肝、肾功能损害，消化道出血等;中度疼痛者服用弱阿片类，如曲马多缓释片、磷酸可待因片等，目前磷酸可待因片在临床上使用不多，其镇痛效果一般，仅为吗啡的1/8，主要作用是止咳，其在体内必须代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，许多学者认为可待因的镇痛效果欠佳，对于中度疼痛选用大剂量可待因还不如选用低剂量强阿片类疗效好和安全［6］;重度疼痛者服用强阿片类，如硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮控释片，该类药物是通过与中枢神经系统的阿片受体结合，阻断或限制疼痛信号的传递而起到强力的镇痛作用;此外还有地西泮、氯丙嗪、苯妥英钠、卡马西平、阿米替林、地塞米松等辅助药物，与阿片类联合应用既可增加疗效，又可减少阿片类剂量，按三阶梯用药，轻度疼痛缓解率为100%，中重度疼痛缓解率为 92.5%［7］。

2.5.3 按时给药药物在体内代谢，只有按时补充才能维持有效的血药浓度，也就是使血中药物持续达到能够镇痛的浓度，如不按时给药或仅在疼痛发作时给药，则血中浓度时高时低，呈波浪形，不能持续镇痛，且长期反复易造成耐药。

2.5.4 个体化用药药物治疗在不同个体之间存在显著的差异，既敏感性不同，这是由于药物遗传多态性所决定的，药物多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性，这些多态性引起药效和毒副反应的差异，不同个体对疼痛刺激的敏感性不相同，所以同一药物对不同个体存在不同的反应，少数患者需要极大的剂量才能发挥镇痛作用。

2.5.5 注意细节密切观察用药后患者的各种反应，积极治疗癌痛的伴随症状，如失眠、焦虑、恐惧等，预防和减轻镇痛药的毒副反应。

3 治疗癌痛常用药物

3.1 阿片类癌症患者多为难以忍受的重度疼痛、中重度疼痛，在其治疗中阿片类药具有无可替代的地位［1］，近年来镇痛的研究主要集中在阿片类药物上，对药物剂型、给药途径等进行了改进，使镇痛治疗更加安全，如制成缓释片和控释片，既可口服，又可直接肠内给药，制成透皮贴通过皮肤吸收而不经过胃肠道等，明显降低了毒副反应，因此合理使用阿片类药物仍然是癌痛治疗的关键［6］。

3.1.1 阿片药分类完全激动剂、部分激动剂、激动拮抗混合剂。完全激动剂包括硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮控释片、芬太尼透皮贴等，该类药物的特点是无天花板效应，可因个体需要而不断增加剂量，安全剂量范围大，无极限量，据报道硫酸吗啡临床剂量达1 200 mg·d－1，未出现明显呼吸抑制;部分激动剂包括盐酸丁丙诺菲片、盐酸二氢埃托菲等，该类药物具有剂量极限效应，且毒副反应较大，易产生依赖，目前临床较少用;激动拮抗混合剂代表药是镇痛新等，该类药物不能与其他吗啡类同服。

3.1.2 阿片类药剂量调整有效地控制癌痛不仅取决于药物类型，而且取决于药物剂量，剂量偏小难以达到镇痛效果，剂量过大，毒副反应也增大，且造成资源浪费，因此剂量的调整至关重要。剂量的调整也称滴定，原则是确定初始剂量、每日增加剂量、处理爆发痛、提高单次剂量，将药物调整至最合适的剂量。

3.1.3 硫酸吗啡目前广泛用于临床的强阿片类代表药为硫酸吗啡，WHO把吗啡消耗量作为衡量一个国家治疗疼痛水平和判断癌痛患者生存质量的标准，据统计2000年我国消耗吗啡的人均量只有0.13 mg，是发达国家的1/171、发展中国家的1/3［2］，就我国的生活水平和经济发展状况来说，对癌痛应是有一个较深的理解，但由于医护人员对疼痛评估不准确，对轻度疼痛滥用吗啡，对中重度疼痛不敢选用吗啡，不规则应用吗啡，这造成了吗啡应用的不合理的现状。患者及亲属对吗啡的恐惧，害怕所谓的吗啡“成瘾”，对毒副反应的预防和处理不当也使医患双方存在一定的戒心［8］，另外对个体差异的不了解，麻醉药物管理过严，镇痛药物不能充分满足临床需要，患者获取药物不方便，费用较高，经济上不能负担等原因也限制和影响吗啡的应用。另一种是盐酸羟考酮，该药具有即释和控释方式，32%既时释放、68%缓慢释放，既能快速起效，又能持续平稳镇痛，易于滴定，毒副反应轻，但在疗效方面目前尚无证据表明其高于硫酸吗啡。此外，芬太尼也是强阿片类，是一种人工合成的强阿片类药物，制成贴剂，通过皮肤吸收，毒副反应比吗啡轻，2009版美国NCCN疼痛指南在解释中特别注明芬太尼只能用于已使用过阿片类药物的患者，故不作为首选。

实际上吗啡常规剂量(小于300 mg·d－1)下产生成瘾的现象非常罕见，国外两项大样本调查结果表明产生成瘾的现象仅占 0.29‰、0.33‰，也就是说每10 000例长期使用吗啡类药物成瘾者仅3例，成瘾的发生率与药物剂量、给药途径、给药方式和适应证密切相关，现在很少用“成瘾”，而改称心理依赖。

吗啡类药物的特点主要有以下几个方面。1)生理依赖:患者在连续使用一段时间后，一般在2周以上，突然停药或使用拮抗剂时即出现戒断综合征，表现为焦虑易怒、烦躁不安、出汗流泪、瞳孔散大、恶心呕吐、腹痛腹泻、睡眠障碍、关节酸痛、全身寒颤等;2)耐受性:随反复用药后其作用强度下降，初始剂量不能继续维持镇痛，作用时间也缩短，由原来的12 h缩短至10～8 h、甚至6～4 h，此时需要逐渐增加剂量、缩短给药时间才能维持其治疗效果，耐受性与生理依赖同属吗啡类药物正常反应;3)心理依赖:也称精神依赖，是指患者不能自控和不择手段地渴望得到吗啡，其获取吗啡的目的不是为了治疗，而是为了追求欣快感，这是吗啡其中的一个特点，也是滥用吗啡类药物的结果。

吗啡类药物的毒副反应及处理如下。中毒:服用过量可致急性中毒，主要症状为嗜睡、神情恍惚、昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔缩小、血压下降、发绀、体温下降、皮肤湿冷等，由于严重缺氧可致循环衰竭死亡，所以急救措施是保持呼吸道通畅、吸氧、人工呼吸、洗胃、注射拮抗剂、补充液体促进排出;便秘:多数患者均会出现，一般在服药同时适量加用润肠或通便药，多饮水、多运动、多进纤维素类食物可减轻症状;恶心呕吐:多在服药初1周内出现，大多为短暂性，随着服药时间延长，适应后症状逐渐减轻或消失，如症状严重可加用胃复安、或5-HT3受体拮抗剂等，代表药是司琼类;呼吸抑制:临床不多见，上面已提及硫酸吗啡剂量达1 200 mg·d－1亦未出现呼吸抑制现象，可见是安全的，但对于患有慢性肺部疾病者应慎用，如一旦出现，应立即注射拮抗剂纳络酮;尿潴留:吗啡类药物导致膀胱括号约肌松驰，部分患者出现排尿困难;此外还有头晕、嗜睡、精神异常、精神依赖等，吗啡中毒剂量与治疗剂量相差较大，毒副反应轻，据文献报道仅有4%的患者因不能承受而放弃［9］。

吗啡类药物的高危人群包括儿童、老人、有药物滥用史者、肝肾等重要脏器功能不全者。

吗啡类药物的禁忌证主要有呼吸抑制、麻痹性肠梗阻、急腹症、胃排空延迟、严重呼吸道阻塞性疾病、严重支气管哮喘、同时服用或2周内服用过单胺氧化酶制剂，另外，吗啡可以扩张脑血管，升高颅内压，故脑转移引起疼痛的患者禁用［10］。

3.2 盐酸哌替啶盐酸哌替啶又称杜冷丁，镇痛效果仅为吗啡的1/8，对剧烈疼痛的效果不及吗啡，作用时间仅2.5～3.5 h，而吗啡为4～6 h，若要达到与每4 h注射10 mg吗啡相等的镇痛效果，就必须每3 h 1次、注射盐酸哌替啶100～150 mg，盐酸哌替啶在体内代谢成去甲哌替啶，具有中枢神经毒性，其镇痛作用仅为盐酸哌替啶的一半，而神经毒性却是盐酸哌替啶的2倍，半衰期是盐酸哌替啶的10倍，重复使用必然造成去甲哌替啶在体内蓄积，加重神经中毒症状，如震颤、抽搐、肌痉挛、癫痫发作，因此盐酸哌替啶仅用于短时的急性疼痛，对需要长期连续应用镇痛剂的慢性疼痛或癌痛应属于禁忌。爆发痛是癌痛的一个特点，是一种突发的酷痛，常呈烧灼样或电击样，发作时令患者痛不欲生，发生原因十分复杂，需立即注射吗啡，并根据疼痛性质给予多虑平或卡马西平口服。

4 癌痛治疗的新进展

4.1 自控镇痛技术(PCA)是新型镇痛技术，包括经硬膜外、静脉、皮下等途径，其最大的特点是首次让患者自己尝试控制自身的疼痛，将传统的一次性口服、肌注、静脉用药方式改为小剂量给予，较为客观地满足了个体对镇痛药的需求，不仅使镇痛效果趋于完善，而且克服了传统的用药不及时、起效慢、镇痛不全和毒副反应重的缺点。

4.2 分子水平的癌痛治疗近年来国内外学者在分子水平上对镇痛的研究有了较大的进展［11］，通过细胞或基因的调节，类似生物泵的细胞持续分泌镇痛物质，以缓解疼痛或提高痛阈值，这些细胞是通过体外培养自体细胞或细胞株后再植入体内，称为细胞镇痛疗法;基因治疗则是指通过改变体内基因表达，上调抗痛基因表达或是下调疼痛基因表达，特异性地干预疼痛的生物行为达到治疗目的，理论上可行，但实际临床应用则相当困难。

4.3 其他镇痛方法还有针灸、推拿、封闭、按摩、冷热疗法等，有学者称之为第四阶梯，用以治疗三阶梯方案不能缓解的癌痛;另外通过交谈、阅读、看电视、深呼吸、音乐疗法来分散注意力，也可不同程度减轻疼痛;据称打哈欠、伸懒腰等简单的松驰方式也可不同程度地减轻疼痛［12－13］。

综上所述，癌痛的治疗多为综合治疗，以药物治疗为主，其中阿片类药物应用最为广泛，代表药物为硫酸吗啡和羟考酮，正确认识和合理利用阿片类药物有望控制大部分癌痛。

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