李静，韩勇（1.湖北宜昌市第二人民医院药剂科，湖北宜昌443000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉 430022）

莲必治注射液为亚硫酸氢钠穿心莲内酯灭菌水溶液，具有清热解毒、抗菌消炎的功效，临床上用于感冒、肺炎、急性扁桃体炎和细菌性痢疾的治疗[1]，并在免疫调节、抗肿瘤、治疗心血管和消化系统疾病等方面展示了良好的应用前景[2]。随着临床广泛应用，其不良反应（ADR）报道日益增多，常见的有皮疹、头晕、胃肠道反应，严重的可出现过敏性休克、急性肾功能衰竭等，其中肾功能损害的ADR引起人们的广泛关注。为了进一步探讨莲必治注射液致肾功能损害的特点与规律，笔者检索了2000－2010年国内医药期刊中有关个案报道，并进行统计、分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索维普信息资源系统中文科技期刊数据库、万方数据资源系统中国数字化期刊群，以“莲必治”为关键词，查询2000－2010年国内公开发行的主要医药期刊报道的文献。排除同一病例在不同期刊的重复报道的文献后，得到31篇文献，共计56例患者。

1.2 方法

采用文献计量学方法，统计发生肾功能损害患者的年龄、性别、过敏史、ADR出现时间、原患疾病、用药情况、主要临床表现和治疗方法等。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

56例病例中，男性患者41例，占73.21%；女性患者15例，占26.79%。年龄最小14岁，最大66岁。性别与年龄分布详见表1。

表1 性别与年龄分布（n）Tab 1Distribution of patients’gender and age（n）

2.2 既往过敏史

56例肾功能损害事件中，有药物过敏史2例。其中，1例为左氧氟沙星过敏，表现为皮疹；另1例具体药物不详。无药物过敏史4例，其他50例未提及过敏史。

2.3 ADR出现时间

56例肾功能损害中，多在用药1～2次后出现，最快出现肾功能损害在用药30 min内发生，最迟在用药第3天后出现症状。

2.4 原患疾病

56例肾功能受损事件中，患者原患疾病分别是上呼吸道感染34例、胸炎12例、胆囊炎4例、细菌性痢疾4例、足癣感染2例，均无肾脏疾病史。

2.5 给药方法与剂量及联合用药情况

56例肾损害病例中，均为静脉滴注给药，36例详细记录了莲必治注射液的用量和配伍的溶媒用量，其中莲必治注射液最小用量为0.25 g，最大用量为0.75 g，溶媒使用了5%、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液，稀释后最高浓度为60.2 mg·mL－1，最低浓度为20.0 mg·mL－1。另17例溶媒用量记录不详。

56例病例中，10例为莲必治注射液单独使用，其余46例均与其他药物联合用于抗感染治疗。联合用药情况详见表2。

表2 联合用药情况Tab 2 Drug combination

2.6 治疗方法及预后

用药过程中一旦发生肾功能损害，及时停药，给予抗过敏，活血化瘀，增加肾血流量，给予还原型谷胱甘肽解毒以及补液等对症支持治疗。5例少尿患者采用了血液透析治疗。56例患者均预后良好，70%的患者2周后恢复正常血流量，30%患者4周内恢复正常。

3 讨论

3.1 肾损害机制与年龄、性别、个体差异等

表1显示，莲必治注射液致肾功能损害56例主要集中在青壮年（21～40岁，占60.2%），56例患者均无肾脏疾病史，＜60岁患者占总病例数96.43%，年龄为14～66岁，平均（32.2±12.5）岁，无0～10岁低龄病例报告。这可能与＜60患者上呼吸道感染发生率高有关，也可能与临床医师根据说明书用药，避免用于老年人、儿童、妊娠期妇女、哺乳期妇女及有肾脏疾病的患者有关，但仍有报道莲必治注射液致10岁儿童严重变态反应[3]。儿童各器官的机能较成人弱，且在表达能力上欠缺，因此临床医师、药师对儿童使用莲必治注射液应更加关注。

莲必治注射液引起急性肾功能衰竭的详细机制目前尚不明确，某些文献分析肾毒性的产生可能与其含有共轭双键的二萜内酯类成分有关，致水溶性不稳定，而出现水解、氧化，在酸性条件下更不稳定，而产生沉淀；或是由于该药在肾脏分布浓度较高，故在注入高浓度药液时更易对肾脏产生损害[4，5]。有药物毒理学研究提示，莲必治注射液对大鼠的潜在肾毒性与其纯度和剂量有关，相关物质含量高以及给药剂量大均可增加肾损害程度[6]。

有学者认为，肾脏对莲必治注射液的易感性可能与药物本身对肾组织具有潜在毒性；肾小管对药物的分泌及重吸收功能较强，肾脏的血流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度显著提高；患者有脱水、血容量不足，甚至休克的基础疾病等个体差异有关[7]。

3.2 肾毒性机制与联合用药

表2显示，56例莲必治注射液致急性肾功能衰竭中，46例发生于与氨基糖苷类、喹诺酮类、克林霉素、青霉素、阿奇霉素、扑热息痛等药物合用时，10例发生于单独使用莲必治注射液，单独或联合用药均可发生。

另有学者认为，发生急性肾衰竭，可能因患者对穿心莲内酯过敏，而非该药有肾毒性。理由是某些患者的肾衰竭常发生于联合用药，合用药物中除氨基糖苷类有肾毒性外，其他药物（喹诺酮类、林可霉素、克林霉素、阿奇霉素、磷霉素等）并不具有直接肾毒性作用。因此认为，莲必治注射液与氨基糖苷类合用可能加重肾损害，而与上述其他药物合用可能容易导致过敏[7]；还有认为该药发生ADR与联合用药、制剂稳定性、辅料成份和生产工艺有密切关系[8]。

3.3 莲必治注射液的监护要点

临床应重视莲必治注射液致肾功能损害事件的发生。注意用药全程监护，以减少ADR的发生。

（1）中药注射剂ADR成因研究[9]中得出适应证合理性是引发其ADR的主要因素之一的结论。中药注射剂应用适应证干预研究[10]对该因素进行分析，结果发现干预后的ADR发生率、疗效、费用等指标好于干预前。提示临床必须严格掌握适应证，辨证施治，询问药物过敏史，莲必治注射液慎用于老年人、儿童、妊娠期妇女、哺乳期妇女及有肾脏疾病患者。（2）用药前、后检测尿常规及肾功能，一旦发生尿液改变及肾功能损害应立即停药，加强用药过程的观察，嘱患者出现不适症状、腰酸、腰痛、水肿、皮疹等及时报告；更应加强用药1 h内的监护，同时重视心血管系统和呼吸系统损害。有关研究[11]认为，中药注射剂皮肤及其附件损害的发生时间显著迟于心血管系统、呼吸系统损害。一旦发生过敏性休克，除立即停药外应同时给予吸氧，静脉注射地塞米松和肌肉注射肾上腺素，改善休克症状。出现急性肾功能衰竭应即时给予血液透析及对症支撑治疗[12]。（3）不宜高浓度一次性静脉给药，应以20～30 g加入250 mL溶媒中，bid，静脉滴注，滴速不宜大于每分钟40滴；用药过程中尽量多饮水，避免由于药物浓度过高引起局部血管痉挛致肾脏缺血、缺氧，从而导致肾功能损害[13]。（4）输液尽可能在前一组药液输完后，先输入5%葡萄糖注射液20 mL冲管，再给予莲必治注射液，以避免该注射液在滴管中与前一组药液发生化学反应，致使不溶性微粒的数量增加，加大ADR发生的可能性。（5）不宜与氨基糖苷类药物及其他可能造成肾功能损害的药物合用，要注意合并用药的选择[14]。

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