唐 琰， 丁 雁， 刘 嵘， 朱 雄

(中国药科大学医药化工研究所，江苏 南京 210009)

喹诺酮类抗菌药物是一类全合成的活性化合物，具有抗菌谱广、作用机制独特、高效低毒等特点。其作用机制主要是在细菌体内选择性地抑制在DNA合成中起关键作用的两种酶:DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，其中，DNA旋转酶对于细菌DNA的复制、转录和修复起决定作用，而拓扑异构酶IV则在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用。因此，喹诺酮类药物可通过抑制这两种酶，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作用。迄今为止，喹诺酮类抗菌药物的发展已经历了4代。1962年，人们在抗疟药合成研究中发现了副产物萘啶酸，这是最早发现的喹诺酮类抗菌药，主要可抑制和杀灭革兰阴性(G－)菌，用于治疗尿路感染，亦称为第1代喹诺酮类药物。后续研究又发现，在喹诺酮骨架6位引入氟原子而得到的氟甲喹，能显著提高喹诺酮类化合物的抗菌活性，可广谱杀灭革兰阳性(G+)菌和G－菌(包括绿脓杆菌)，称为第2代喹诺酮类药物，其中开发成功的代表性药物包括环丙沙星(1)、依诺沙星(2)、洛美沙星(3)和诺氟沙星(4)。为了提高喹诺酮类药物的抗G+厌氧菌活性，人们在其7位引入具有烷基取代的六元哌嗪环、五元吡咯环或其他杂环，8位则用甲氧基或其他基团取代，开发出第3代喹诺酮类药物，如曲伐沙星(5)、巴洛沙星(6)、加替沙星(7)、莫西沙星(8)、克林沙星(9)和氧氟沙星(10)。随后，在构效关系研究中人们发现，在喹诺酮1位用环丙基取代，6位用氟原子取代，7位用含有不同取代基的哌嗪环或吡咯环取代，能得到活性更高的抗菌化合物。……