高 飞，陈 宏，张 桦，郭南京，徐艳花，蔡德鸿

糖尿病前期是介于正常血糖和糖尿病之间的糖代谢紊乱状态，发病机制与胰岛β细胞受损[1]及胰岛素抵抗有关[2]。多项研究证实[3－4]，糖尿病前期发生糖尿病、心血管疾病及卒中的风险较高，总死亡率也明显增加，因此对糖尿病前期的干预至关重要。促丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinase，MAPK)信号转导途径和胆碱能神经受体系统，分别在胰岛β细胞增殖与胰岛素分泌中起重要作用。作为MAPK信号转导途径的特异性抑制剂，海马胆碱能神经刺激肽前体蛋白(HCNP－pp)可抑制MAPK信号转导途径，减少细胞增殖;HCNP－pp氨基末端经类糜蛋白酶裂解为含11个氨基酸残基的多肽，即海马胆碱能神经刺激肽(HCNP)，HCNP在中枢神经系统可促进乙酰胆碱合成，影响胆碱能神经受体系统[5]。胰高血糖素样多肽(glucagon－like peptide－1，GLP－1)为一种肠促胰岛激素，不但可结合自身受体，作用于cAMP－PKA途径引起胰岛素分泌，还可与乙酰胆碱协同活化胆碱能神经受体而引起胰岛素分泌[6]。此外，细胞培养及动物实验均已证实，GLP－1可激活MAPK信号转导途径，促进胰岛β细胞增殖[7]。然而，GLP－1引起的上述作用是否与HCNP－pp和HCNP相关，目前尚无文献报道。本研究中，对糖尿病前期OLETF大鼠腹腔注射不同剂量的GLP－1类似物利拉鲁肽，探究了利拉鲁肽影响胰岛β细胞增殖和促胰岛素释放的可能机制。

1 材料和方法

1.1 动物分组与处理

OLETF大鼠(日本大冢制药株式会社德岛研究所惠赠)为胆囊收缩素－A受体基因敲除鼠，因进食量大、体重增加迅速、伴有高胰岛素血症及血糖升高等，可自发2型糖尿病。……