陈亮 吴章英

高血压是一种以体循环动脉收缩期和(或)舒张期血压持续增高为主要特点的全身性疾病。根据最新《中国高血压防治指南》显示［1］，年龄≥65岁、血压持续或3次以上非同日坐位血压收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg，可定义为老年高血压。若收缩压≥140 mm Hg，舒张压＜90 mm Hg，则定义为老年单纯收缩期高血压(ISH)。老年高血压常与多种疾病并存，近年来的研究显示，老年高血压患者脉压差增大和胰岛素抵抗之间的联系比人们想象的要复杂的多，本文就二者之间的关系做如下探讨。

1 老年高血压患者脉压差的特点

近10年来，高血压诊断的重点由重视舒张压转向了强调收缩压。一项对Framingham心血管研究资料［2］的回顾性分析表明，在任何一个收缩压范围内，即便是正常范围内，收缩压的高度可以准确的预测冠心病。而且这些数据显示脉压差(收缩压-舒张压)是一个独立的预测指标，脉压增宽是大动脉硬化和血管老化的标志，冠状动脉钙化的程度与动脉硬化和脉压升高有关。持续的血压增高增加血管壁内膜下间隙与中层的细胞总体积以及细胞外基质，更进一步导致血管壁增厚，引起脉压差增大。

对高血压来说，年龄是决定脉压的重要因素，由DESIR研究［3］所得出的数据显示，随着年龄的增加，脉压差每年升高的幅度也在加大，这和对Framingham心血管研究资料的回顾性分析相一致。对于年龄＞65岁的患者，随着老化所致的动脉硬化、脉搏波动减小，血压升高也从舒张压升高转变为收缩压快速增高，而使脉压的读数成为相当重要的冠心病的预测依据。而且由于老年患者心室功能受损，因而收缩压正常或偏低时，脉压也许就是心血管风险的强烈的预测指标。

2 老年高血压患者的胰岛素抵抗情况

胰岛素抵抗是指机体组织的靶细胞对胰岛素作用的敏感性和(或)反应性降低的一种病理生理反应。其结果是胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面的作用明显受损，一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计水平，导致代偿性胰岛素分泌增加，发生继发性高胰岛素血症。

高血压患者中约半数存在胰岛素抵抗现象。研究显示［4］，在不伴发糖尿病的高血压患者中，血浆中的胰岛素水平比正常人群明显升高，且老年高血压患者中普遍存在胰岛素抵抗现象，高胰岛素血症是老年高血压患者的特征。

胰岛素抵抗导致高血压发生的机制早已有研究，其中选择性胰岛素抵抗的理论可以比较圆满地解释高血压与糖尿病的密切关系。胰岛素抵抗的选择性，使胰岛素对糖代谢作用受到削弱时，胰岛素致血压升高的作用未减少。高胰岛素血症通过其对交感神经的兴奋，促进肾小管重吸收钠及促小动脉内膜增生等作用引起血压升高。即胰岛素抵抗在血糖不升高的阶段已能使血压升高。

近年来分子生物学的研究结果也证实高血压和糖尿病病因学的联系［5］。G蛋白133基因C825T多态性与原发性高血压相关，不同基因亚型的人群高血压患病危险有3倍之差。另一个与糖尿病相关的基因Calpainl0 GG亚型也与高血压家族史密切相关，该基因携带者胰岛素介导的葡萄糖代谢率下降。因此不难理解胰岛素抵抗是原发性高血压和2型糖尿病共同的发病基础之一。

3 胰岛素抵抗、炎症反应与动脉粥样硬化之间的关系

炎症反应是医学其他领域常用到的专业术语，今年来常用在心血管疾病的研究领域。Russell Ross首先提出“动脉粥样硬化是炎症性疾病”，这一论断已经在临床、基础、病理研究方面得到证实，持续的炎性反应在动脉粥样斑块的病理学和易损性方面起关键性作用。目前对炎症参与动脉粥样硬化过程作用机制的研究主要集中于各种炎症细胞、炎症介质的作用及相互关系方面。最近研究表明血管平滑肌细胞凋亡可以促进动脉粥样硬化、斑块钙化、动脉中层变性以及动脉管腔狭窄［6］。

近期一些实验向我们揭示胰岛素抵抗及炎症反应之间存在着连接通路。在大鼠模型中，由肥胖所致的细胞因子激活了肝细胞中的核因子κB信号通路，引起肝细胞内的胰岛素抵抗和前炎症反应因子(包括IL-6和 TNF-α)的产生［7］。在人和大鼠中，肥胖可以引起脂肪组织的氧化应激，并增加氧化应激的循环标记［8］。由此我们可以推测由肥胖所致的前炎症反应因子可以引起周围胰岛素抵抗，并直接作用于细胞内皮引起动脉粥样硬化。这些研究虽然提示前炎症反应因子和胰岛素抵抗有一定的关系，但是具体的反应机制仍无定论。

胰岛素抵抗、炎症反应与动脉硬化似乎可以用代谢综合征的理论加以定位，但是如何可以确定这三者之间的关系是简单由胰岛素受体信号相关的分子生物学相连，还是三者之间存在因果反应?目前倾向于炎症反应和胰岛素抵抗相互影响，互为因果，同时促进动脉粥样硬化的形成，引起脉压差的增大，导致了心血管疾病的恶化。

4 临床应用与治疗前景

临床中针对降低高血压常用的药物包括血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等，这些药物在降压的同时，也具有抗炎的作用［9］。近期许多研究显示他汀类药物不仅可以调脂，延缓动脉粥样硬化过程，在抗炎方面也独树一帜。

胰岛素增敏剂是过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)的激动剂，使细胞膜上胰岛素受体对胰岛素的敏感性增加，促进细胞对葡萄糖利用，是2型糖尿病患者的常用降糖药物之一。虽然有大量研究显示胰岛素抵抗和高血压之间的密切关系，但是临床医生仍然不能意识到胰岛素增敏剂可以在抗高血压方面存有用武之地。

由胰岛素抵抗和高血压产生的机制可以提示我们，在临床中对顽固性高血压患者，虽然不伴发糖尿病，我们仍然可以考虑胰岛素增敏剂的使用，尤其对老年高血压伴肥胖患者。同时我们也应该意识到高血压的产生和胰岛素抵抗之间有着千丝万缕的关系，等待着大样本临床试验及基础医学研究的拓展，为进一步临床应用打开新的靶点。

［1］ 中国高血压防治指南修订委员会，中国高血压防治指南(2010年修订版).

［2］ Franklin SS，Khan SA，Wong ND，et al.Is pulse press useful in predicting risk for coronary heart disease?The Framingham Heart Study.Circulation，1999;100:354-360.

［3］ Michel E Safar，Ce'line Lange，Jacques Blacher，et al.Mean and yearly changes in blood pressure with age in the metabolic syndrome:the DESIR study.Hypertension Research，2011，34，91-97.

［4］ Futoshi AN，Takayuki MA，Takeshi ET，et al.Postchallenge Plasma Glucose and Glycemic Spikes Are Associated with Pulse Pressure in Patients with Impaired Glucose Tolerance and Essential Hypertension.Hypertens Res，2008，31:1564-1571.

［5］ Gerald M.Insulin Resistance/Compensatory Hyperinsulinemia，Essential Hypertension，and Cardiovascular Disease.Clinical Endocrinology and Metabolism，2003，88(6):2399-2403.

［6］ Clarke MC，Littlewood TD，Figg N，et al.Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates arteriosclerosis and promotes calcifleation and medialdegeneration. CircRes，2008;102:1529-1538.

［7］ Cai D，Yuan M，Frantz DF，Melendez PA，et al.Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-β and NF-кB.Nat Med 2005，11:183-190.

［8］ Furukawa S，Fujita T，Shimabukuro M，et al.Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome.J Clin Invest，2004，114:1752-1761.

［9］ Claridge MW，Hobbs SD，Quick CR，et al.ACE inhibitors increase type III collagen synthesis:a potential explanation for reduction in acute vascular events by ACE inhibitors.Eur J Vasc Endovasc Surg，2004，28:67-70.