杨 凤 张敬军

(泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000)

难治性癫痫( intractable epilepsy )又称顽固性癫痫，是指频繁的癫痫发作，每月至少4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血浓度在有效范围内,至少观察2年仍不能控制发作且影响日常生活，患者无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变的癫痫发作。

难治性癫痫主要有：难治性癫痫综合征、特殊原因引起的症状性癫痫、特发性或隐源性癫痫发展为难治性癫痫三部分组成。癫痫综合征与普通的癫痫不同，癫痫综合征是指某些临床表现和脑电图特征总是一起表现的癫病性疾病。癫痫综合征是指有特定的发病年龄，特殊的病因、特殊的发病机制、发作类型和脑电图表现，而且其治疗效果、病程和预后都有一定规律性的癫痫发作。难治性癫痫的发病机制尚未完全阐明，多数研究认为与神经网络的重塑、线粒体功能异常、耐药基因的表达、染色体异常、基因突变等有关。临床上常见的难治性癫痫综合征有：大田原综合征(Ohtahara syndrome，OS)，West综合征(WS)，Lennox-Gastaut综合征(LGS)，Sturge-Weber综合征，颞叶内侧癫痫(mesial emporal lobe epilepsy，MTLE)，Rasmussen’s综合征(RS)，Kojewnikow综合征(KS)等。本文就以上常见难治性癫痫综合征的病因、发病机制、临床表现、脑电图特点、治疗及预后等方面近年来的研究进展做一综述。

1 大田原综合征

OS又称为早期婴儿型癫痫性脑病伴抑制-爆发波型脑电图(early infantile epileptic encephalopthy with supression-burst)。1976年日本学者大田原(Ohtahara)等人首次提出。该病发病率低，患儿多于3个月内或新生儿期发病，大多数患儿有先天性非对称性脑结构异常，是年龄依赖性癫痫性脑病的一种形式。

1.1 病因

OS病因最常见为先天性脑结构异常或严重围产期脑损伤。患者神经影像学检查常能发现脑贯通畸形、半侧巨脑症，橄榄体齿状核发育不良，Aicardi综合症，线状皮脂痣综合症，乳头状小体发育不良和局灶性皮质发育不良等脑结构异常[1-3]。李琼芬等[4]报道有机酸代谢异常也可能致OS发作。也有少数病因尚不明确，为隐源性病因。总之，OS病因多种多样，是一种由多种病因导致的难治性癫痫综合征。

1.2 临床表现

OS发作开始年龄早，平均于生后3个月内出现，其中约3/4生后1个月内出现。发作类型主要是前角弓反张为主的强直痉挛发作，清醒、睡眠时均可发作，有些只出现在清醒状态。1/2左右的患儿可出现低发作频率的部分性发作如游走性局限性运动性发作、半侧发作，约1/4 的病例有轻度肌阵挛发作[5]。

1.3 脑电图特点

OS的脑电图主要表现为：混有棘波的高波幅慢波爆发和几乎平坦的抑制波周期性交替出现。患儿在清醒及睡眠状态, 脑电图异常图形均无改变。此波形与新生儿深睡时的图迹交替波形( trace alternant) 很相似，推测爆发抑制波形来源于皮层下结构。若患儿脑电图从暴发抑制型转变为病灶性慢棘慢波综合, 其预后相对比较好，而从暴发抑制型转变为高度失律的患儿预后不良。

1.4 治疗

该综合征患者多有发育障碍，发作严重，治疗困难，临床治疗效果差。目前临床试用的VitB6、苯二氮草类、丙戊酸钠、类固醇(包括脂类固醇)等药物，疗效均欠佳。陈彦等[6]报道促甲状腺激素或其类似物及生酮饮食对某些病例有部分疗效。另有报道丙种球蛋白有相当的疗效。Ohno M等[7]认为唑尼沙胺可能有效。也有人认为氨己烯酸效果较好，有希望成为首选药物。Krsek P等[8]曾报道应用水合氯醛58 mg/(kg·d)成功控制1例5周患儿隐源性OS发作，说明水合氯醛治疗严重性癫痫脑病可能有效。另外，对发育不良者，可采用手术治疗。

1.5 预后

OS发作难以控制，病死率高，约半数患儿数周至数月内死亡，存活者常遗留严重脑损伤。此病会随年龄增长而演变，幸存者约75%可演变为West综合征，大约占West综合征的2.6%。即使到达学龄期发作得以控制的患儿，也多伴有严重的精神运动发育障碍，预后极差。

2 West综合征

West综合征即婴儿痉挛，1841年因被West首次描述而得名。也是一种年龄依赖性癫痫综合征，具有进行性智力减退，点头发作，脑电图呈现高峰节律紊乱三大特点。

2.1 病因

West综合征病因复杂多样，目前已知的病因有100多种，按病因可将其分为症状性、特发性和隐源性三类。West综合征患儿出生前可能的致病病因包括：基因突变、染色体畸形、先天性脑发育异常(皮质发育不良、胼胝体发育不良、巨脑回)、神经皮肤综合征(结节性硬化)、代谢性因素(氨基酸代谢病)、感染等；出生时可能的致病病因包括：缺血缺氧性脑病、产伤、颅内出血等；出生后可能的主要病因包括：中枢神经系统感染、脑外伤等。目前认为West综合征的发生并非与某种特定病原密切相关，可能与遭受病原袭击时，儿童所处发育阶段所具易感性、脆弱性有关，但致病基因迄今尚未明确。

2.2 临床表现

West综合征常发生于2岁内儿童，尤其是4～8个月的婴儿，多数发作至患儿5岁时会自动停止发作或转变为其他形式的癫痫发作。West综合征临床特征为：突发性连续成串出现的强直性痉挛，包括屈曲型(点头、弯腰、屈肘、曲髋等)，伸展型(头后仰、两臂伸直、伸膝等)和混合型(部分肢体为伸展、部分肢体为屈曲)。多数WS呈屈曲型发作，部分呈伸展或混合型发作。发作时间多在初睡和濒醒阶段，每日发作数次至数十次，甚至上百次。80%～90%WS患儿伴智力减退。West综合征的病理具有多样化和复杂性的特点，82%West综合征患儿颅脑CT及MRI存在不同程度脑损伤，其中广泛性或局限性脑萎缩最多，脑结构形态和分布异常呈多样性和广泛性。

2.3 脑电图特点

有高度失律，EEG特征为大脑皮质各区域均有不对称、杂乱高波幅慢波及棘(尖)-慢波痫性放电或伴爆发-抑制，睡眠、醒觉期均有放电。

2.4 治疗

目前该病的治疗方面有一定的进展，但治愈仍困难，各治疗方法都仅对部分患儿有效。

2.4.1药物治疗

常用的药物有①促肾上腺皮质激素：是治疗WS的首选药物之一，有效率为50%～70%。其机制尚不明确，剂量及疗程等迄今仍存在争议。②苯二氮卓类：常用氯硝西泮等。③大剂量维生素B6。④托吡酯(topiramate，TPM)：为用于WS的单一或添加治疗药物。⑤丙戊酸：可控制约70%WS的发作，复发率约为23%。⑥氨己烯酸(vigabatrin，VGB)：已被美国FDA批准用于治疗婴儿痉挛症(即West综合征)，成为美国市场首个治疗该症的药物。由于存在致盲等危险因素，临床用药需慎重。⑦唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)：用药初始剂量为2～4 mg/(kg·d)，有效率约为20%～38%。⑧左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)：目前主张与TPM合用，起效快而持久。国内外亦有多次报道LEV对难治性癫痫有较好疗效及安全性[9]。LEV治疗WS的起始剂量为20 mg/(kg·d)。⑨静脉注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)等。

2.4.2生酮膳食治疗

生酮饮食治疗对West综合征发作的缓解率为29%～55%，主要利用高酮血症降低惊厥活动，但其确切作用机制尚未完全明确。生酮饮食配制麻烦，费用高，且口感差，长期服用依存性较低。

2.4.3迷走神经刺激术

该术式可作为难治性癫痫患儿的辅助治疗手段，有一定的疗效。

2.5 预后

West综合征发作顽固，部分原发性者和所有继发性者均逐渐发生功能障碍。发作一般在2～5岁间停止，但半数以上转变为大发作、非典型小发作和精神运动性发作。患儿发作期脑脊液和血清中神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、钙结合蛋白S100B增高，提示痉挛发作可引起脑损伤。NSE和 S100B蛋白可作为婴儿痉挛症存在脑损伤和判断预后的指标[10]。该病常遗留智能障碍，预后较差。有59%West综合征将演变为Lennox-Gastaut综合征。

3 Lennox-Gastaut综合征

Lennox-Gastaut综合征(LGS)又称儿童期弥漫性慢棘-慢波(小发作变异型)癫痫性脑病。该病也是一种年龄依赖性疾病，具有癫痫发作、精神运动性障碍及人格障碍、特征性脑电图等特点。多见于男性，一般于8岁前发病，3岁至5岁为发病高峰年龄段。青春期及成人期发病者较少报道。

3.1 病因

特发性LGS患者病前无明显病因及背景疾病，无神经系统异常体征，无神经影像学异常。症状性LGS患者病因包括产前、围产期、产后因素，先天性脑发育异常，先天代谢异常，感染及外伤等。约10%～20%的病例在病前有婴儿痉挛症。

3.2 临床表现

此类病人一般同时具有多种类型的癫痫发作，其临床特点主要包括以下几点: (1)多在1～8岁发病，以学龄前期为高峰；(2)最多见的发作形式是体轴性紧张性发作(仰头、点头或全身发挺)和不典型的失神发作；(3)常伴有不定处的肌阵挛、全身强直-阵挛性发作、单纯部分性发作、失张力发作等；(4)不同程度的智能衰退。

3.3 脑电图特点

在LGS的发作期，脑电图因其发作形式不同而不同。在发作间期, 脑电图有如下特点：(1)EEG背景活动异常，表现为后部基本节律的减少或缺如，不同程度的减慢的活动及不对称性；(2)1～2.5 Hz的棘慢波-慢波综合(SSW)是其显著特点，在慢波睡眠期较清醒期多且持续存在；(3)睡眠期结构多正常, 在慢波睡眠期有10 Hz的快节律放电，伴或不伴有强直-阵挛性发作。

3.4 治疗

LGS最主要的治疗方法是药物治疗。在疾病早期，目前仍主张以丙戊酸(VPA)为首选药物，该药对多种发作有效。随着新型抗癫痫药(AEDS)的不断用于临床，难治性LGS的治疗取得了长足的进步，Glauser研究发现，长期应用TBM对控制LGS发作有效[11]。Hancock等[12]通过循证医学研究表明，目前没有任何一种抗癫痫药对LGS有更好的疗效，但是，作为添加药物，拉莫三嗪、托吡酯和非氨酯证明有效。Wisniewski[13]研究新发现，卢非酰胺作为一种安全副作用少的药物，对LGS添加治疗亦有效，该药有可能用于控制部分性发作。非药物治疗主要包括生酮饮食疗法、迷走神经刺激术( VNS)、丘脑中核电刺激术 ( ESCM )、胼胝体部分切除术等。与传统的癫痫治疗不同，LGS首要治疗目的是控制或减少主要发作形式的频率，而非完全缓解。不同病程、不同年龄段预期治疗效果及治疗目标也不同。治疗中应根据病程及年龄特点确立治疗目标，个体化治疗，提高患者生活质量。总之，寻找一种最有效的治疗方式仍是一个长期的过程。

3.5 预后

LGS是一个病因复杂，发病机制尚不清楚，预后欠佳的儿童癫痫综合征。虽然新型抗癫痫药及非药物疗法使该病的治疗有了长足的进展，使一部分难治性LGS得到了较好的控制或有了更多的选择空间，但所有的治疗都是以发作控制为目的。目前还没有找到可以明显改变病程、明显改善发育和智能障碍的方法，这将是今后LGS研究的重点之一。

4 颞叶内侧癫痫

颞叶内侧癫痫(MTLE)属于症状性癫痫。1998年由国际抗癫痫联盟将颞叶癫痫分为颞叶内侧癫痫与颞叶外侧癫痫。颞叶内侧结构的复杂性造成了其临床发作的复杂化，颞叶内侧癫痫是近年研究最多的一组难治性癫痫综合征。

4.1 病因

主要由颞叶内侧损伤引起。其中海马硬化、热性惊厥、肿瘤、中枢系统感染及围生期损伤是常见原因。由于海马硬化引起的内侧颞叶发作很常见，常将颞叶内侧癫痫与海马硬化症统称为癫痫综合征，并将两者统一治疗。人类疱疹病毒-6感染与颞叶内侧癫痫有关联[14]。

4.2 临床表现

颞叶内侧癫痫的主要发作形式为部分性发作和全面性发作。主要表现为：(1)发作先兆：主要是上腹部出现不适症状，如腹部不适、腹鸣、恶心、咽喉部异物感等；(2)颞叶失神：可出现运动停止、凝视、瞳孔扩大等；(3)自动症：表现为面部及手刻板的重复动作，口中自言自语或不能言语。发作特点：(1)发作形式复杂多样，以复杂部分性发作为主；(2)发作前以上腹部不适为主要先兆表现；(3)发作时主要表现为口与手的刻板重复自动症状及肌张力障碍；(4)单纯部分性发作可无意识丧失，复杂部分性发作可有部分或全面的意识丧失[15]。

4.3 脑电图特点

颞叶内侧癫痫患者脑电图特点如下：(1)主要表现为双侧或单侧慢波、棘波及尖波。间歇性放电常位于颞叶区，多数痫性放电出现在病灶侧。(2)当痫性放电由一侧向另一侧扩散，病灶可能为双侧。(3)双侧颞区痫性放电，定位价值较小。(4)睡眠中阳性率较高。(5)单纯部分感觉性发作，脑电图缺乏特征性表现[15]。

4.4 治疗

颞叶内侧癫痫常规一线抗痫药物疗效差，主要以手术治疗为主。颞叶切除术效果良好，伽马刀效果也较肯定。

4.5 预后

该综合征患者经手术治疗后，大都预后较好。

5 Rasmussen’s综合征

Rasmussen’s综合征(RS)是持续性部分性癫痫的一种，是一种特殊的、主要影响一侧半球伴有难治性癫痫并导致严重神经精神缺陷的、进行性的疾病。1958年由Rasmussen首先描述而得名。

5.1 病因

Rasmussen’s综合征的病因尚不十分明确。有研究认为与病毒感染有关，Gosalkkal[16]报道，有近50%的病例在癫痫首次发作前1～6个月自身或密切接触者有感染性或炎性疾病, 这提示病毒病因的可能。多数学者认为该病是一种自身免疫性疾病，可能与体内针对自身谷氨酸受体(GluR3)产生的自身抗体(抗GluR3)造成的神经损伤有关。

5.2 临床表现

该病一般于1～15岁发病，发病前1～6个月内可有感染病的病史，各种发作形式的癫痫、进行性偏瘫及智力减退为其三大主征[17]。突出症状为难以控制的癫痫发作，病初症状为部分发作，继发或不继发全身发作。有20%的病人有持续状态，抽搐存在于整个病程中，常呈难治性，几乎每日都有多次抽搐发作。最常见的发作形式为部分运动发作,继以复杂部分发作。随着病情进展,患者可出现精神症状,智力减退并可出现神经定位症状体征,运动功能障碍,肢体瘫痪,病理体征等。病程长者影像学检查可发现局部或一侧大脑萎缩。

5.3 脑电图特点

脑电背景波为变慢的异常波。虽然常常显示两侧受累,但90%病例显示为不对称性。受累半球有广泛的多灶性痫性放电,发作期或发作间期头皮电极很难定位[18]。发作期及间期均见爆发性棘慢波，呈多灶性或弥漫性。

5.4 治疗

该病对大多数抗癫痫药物耐药，仅用药物很难控制其发作。应用激素，免疫球蛋白，免疫抑制剂，抗病毒及血浆置换等效果都不理想[19]，目前唯一有效的方法是手术治疗。

5.5 预后

本病呈进展性，预后差，鉴于其病因不明确，药物难控制，不同于其他癫痫等特点，早诊断，早治疗，阻止神经系统的进一步损害是治疗的关键。

6 Kojewnikow综合征

Kojewnikow综合征(KS)也是一种持续性部分性癫痫，最早于1895年由Kojewnikow描述。临床较少见，症状较难控制。

6.1 病因

Kojewnikow综合征与Rasmussen’s综合征不同，大都具有明确的病因，常见有：脑炎(包括SSPE等)、胶质瘤、脑血管病变、颅脑手术、脑寄生虫病、脑外伤、线粒体脑病、结节硬化、全身代谢紊乱及糖尿病等[20]。影像检查提示，分水岭区病灶更易致病。

6.2 临床表现

KS临床特点主要为：局限性持续性肌肉抽搐和单纯部分运动性癫痫持续发作。可伴有意识障碍，各年龄均可发病，抽搐多发生于肢体远端及面部，可持续数小时，数天甚至达数年。单纯部分运动性癫痫持续发作可伴有Todd瘫痪。

6.3 脑电图特点

KS具有正常的背景脑电图波，可有阵发性或局限性棘波与棘慢波，主要局限于中央区。

6.4 治疗

KS治疗分对因治疗和对症治疗。对因治疗为主，糖尿病人以控制血糖，胶质瘤患者通过手术病情均可改善。对症治疗为抗痫治疗。临床联合应用丙戊酸钠与卡马西平有良好效果，但有较大毒副作用。到目前为止，尚未发现治疗持续性部分性癫痫的较理想的药物。国外曾报道静脉及口服应用左乙拉西坦控制成人发作的病例。左乙拉西坦具有控制发作迅速且毒副作用小的特点，为持续性部分性癫痫的治疗提供了一新的途径[22-23]。

6.5 预后

本病为非进展性，不伴有智力障碍，结合对因及对症治疗，预后较Rasmussen’s综合征好。

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