李奇，华晓萍，邹雅丹，赵颖，刁骋

(1．沈阳医学院基础医学院2007级临床医学6班，辽宁 沈阳 110034；2．2007级临床医学1班； 3．2007级临床医学29班；4．第一学工办； 5．免疫学教研室)

近年来的许多研究强调调节性细胞因子在稳态和炎症以及最小组织损伤条件下控制淋巴细胞分化和功能方面的重要性。一个健全的免疫系统通过对自身反应性T细胞和共生菌维持免疫耐受来保持内环境的稳定，对外源性抗原进行有效的免疫反应来清除感染，并确保对活化的T细胞的控制，使对宿主的损伤最小化。一旦感染被清除，免疫细胞和组织会恢复到原来的稳定状态。转移生长因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)作为免疫系统中重要的调节性细胞因子参与了稳定状态和感染条件下协调复杂的顺序的免疫事件的发生的工作。

1 TGF-β及其受体

TGF-β由树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和NK细胞合成，T细胞中主要为Th3细胞。TGF-β亚家族至少由6个结构相关的分子(TGF-β1、2、3、4、5、6)组成，其中TGF-β1所占比例最高，且活性最强。活性TGF-β是由两个二硫键相连的同源二聚体组成，分子量为25KD。TGF-β以无活性的前体复合物形式分泌到细胞外，此复合物由TGF-β与潜伏性TGF-β结合蛋白(longterm bridge performance，LTBP)组成。在细胞外，TGF-β-LTBP复合物与凝血酶敏感蛋白1接合，经细胞膜纤维蛋白溶解酶的作用，TGF-β与LTBP解离并释放有活性的TGF-β。

TGF-β是一种多效性细胞因子，具有调节作用和促炎症作用[1，2]。TGF-β和IL-2的联合作用可促进CD4+CD25+T细胞在胸腺内发育，也可以使CD4+CD25-细胞转变为Th3抑制性细胞[3]。TGF-β也可以诱导活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞形成抑制性T细胞，他们具有相当强的免疫抑制活性。TGF-β还可以通过阻断细胞周期使细胞不能自G1期进入S期来抑制细胞增殖。TGF-β可以通过抑制IL-12受体β2链的表达和转录因子T-bet的表达来抑制Th1细胞的分化[4]，也有研究指出TGF-β可以一直转录因子GATA-3的表达来抑制Th2细胞的分化[5]。

TGF-β在众多免疫功能中具有的多效性依赖于细胞与周围内环境的相互作用[6]。TGF-β结合TGF-β受体Ⅱ(TGF-βRⅡ)，激活受体胞浆段功能区的激酶活性，激酶再反过来激活TGF-β受体I(TGF-βR I)，被激活的受体复合物使Smad分子转位到细胞核启动目的基因的转录[6]。TGF-β在T细胞活化的调节作用在TGF-β1敲除小鼠和T细胞特异性TGF-βRⅡ敲除小鼠中被很好地证明[7-9]。此外，通过特异性阻断小鼠T细胞的TGF-β信号转导，证实了在胸腺内自然杀伤性T细胞(NKT)、自然调节性T细胞(nTreg)和CD8+T细胞的发育是依靠TGF-β信号[7，8]。

2 TGF-β与外周耐受

TGF-β的调节作用和诱导外周耐受广为人知。由于不完全的自身抗原的提呈导致自身反应的T细胞未被阴性选择清除而在外周存在。外周调节机制保证了这些自身反应的T细胞不会引起自身免疫[10]。然而，选择后的胸腺细胞也保留了一定的自身反应活性，这对初始T细胞的存活很重要，因为它需要TCR信号和诸如IL-7的细胞因子维持存活[8]。由于完整的外周免疫耐受机制，这种自身的反应活性往往还不足以引起自身免疫反应。因此，在外周TGF-β对初始T细胞的存活很有必要，它也可以通过抑制自身活化的CD4+和CD8+T细胞的增殖和分化来维持外周耐受性[2，6]。TGF-β敲除鼠在无菌环境中依然能够发展成自身免疫症状，充分地证明了TGF-β可以阻止自身反应性T细胞引起自身免疫性疾病的保护作用[12]。维持自然出现的调节性T细胞的存活是TGF-β能够维持外周耐受的一种机制[7，8]。此外，TGF-β联合IL-2和视黄酸(retinoic acid，RA)能够促进Treg细胞的分化[13-16]。有趣的是，近来研究表明这是由于RA的间接作用，通过降低CD4+CD44hi细胞产生IL-4，IL-21和IFN-γ，从而通过TGF-β诱导的Foxp3的表达来产生抑制作用[14]。

3 TGF-β与炎症

TGF-β在炎症条件下也具有重要作用。TGF-β在IL-6存在下可促进Th17细胞的分化，Th17可以进一步促进炎症反应和增强自身免疫条件[18]。TGF-β通过浓度依赖方式来协调Treg和Th17细胞的分化[19]。此外，TGF-β联合IL-4可以促进产生IL-9和IL-10的T细胞的分化，此细胞缺乏免疫抑制作用，但具有促进组织炎症反应作用[20，21]。TGF-β在炎症条件下对效应性和记忆性CD8+T的生物学作用还不清楚。近期研究发现，与对抗原特异性的记忆CD8+T细胞的影响相比，TGF-β对初始T细胞有强大的相反作用[22]。体外培养发现，TGF-β阻止初始CD8+T细胞活化和IFN-γ的产生，却可增强记忆CD8+T细胞的存活以及提高IL-17和IFN-γ的产生[22]。

4 TGF-β与固有免疫

TGF-β在抑制固有免疫细胞上也起着重要的作用。与TGF-β信号转导在T细胞中被阻断不同，在NK细胞和树突状细胞(dendritic cells， DCs)中TGF-β信号转导被阻断不引起自发疾病。然而，在对利什曼原虫感染反应时，如果TGF-β信号转导在NK细胞被阻断会引起大量NK细胞聚集并分泌大量IFN-γ，结果造成大量CD4+Th0细胞分化为Th1细胞[20]。在DCs中阻断TGF-β的信号转导与抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG) TCR转基因T细胞联合可引起自发的类实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)疾病[24]。此外，在Tg2576阿尔茨海默病模型小鼠中完全阻断TGF-β-Smad2/3的固有免疫信号转导可以完全缓解Tg2576相关的超敏反应和部分缓解空间工作记忆缺陷[25]。总的来说，这些研究表明TGF-β对固有免疫细胞产生的控制可以引起严重的病理后果。

目前科学家们把TGF -β作为治疗目标具有极大兴趣，特别是对癌症的治疗[26]。与大多数其他细胞因子不同，TGF-β是由许多免疫和非免疫细胞产生的，这种多效性细胞因子对几乎所有类型的细胞都可反生作用[6]。许多抗TGF-β化合物已被开发出来，其功效已在许多动物模型中得到了验证。然而，进一步了解TGF-β与其他免疫调节分子的相互作用本质，以及对其作用的靶细胞的分化状态的进一步的认识，将大大有助于发展新的免疫疗法，用以广泛地治疗炎症、自身免疫性疾病和肿瘤，甚至老年痴呆症。

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