蒋 东

(天津市第三中心医院，天津 300170)

微胶囊技术是一种将固体的、液体的或气体的物质包埋在微型的、密封的胶囊里面，并且在一些特定条件的影响下能够控制其释放比率的技术［1］。微胶囊一般是半透性的，粒径从1μm到1 000μm不等的球形微小粒子。微胶囊能够在加热、溶解、扩散和增加压力等不同的方式下被控制的逐渐释放其携载的组分。并且，微胶囊可以被有计划在宿主体内的特殊区域打开。

1 制备材料

芯材料(即微胶囊的内容物)可以是单一的，也可以是混合的;可以是液滴、微粒，也可以是气体。现在已用作芯材料的物质有:胶粘剂、催化剂、除垢剂、增塑剂、稳定剂、油墨、涂料、燃料、颜料、溶剂、液晶和金属单体等。

壳材料是决定微胶囊性能的关键因素。一般来说，在医用微胶囊的制备过程中，对壳材料的主要要求有:无毒、性能稳定、成膜性好、无刺激性，有一定的强度以及可塑性等。微胶囊壳材料多用天然或合成的高分子材料，也可使用无机化合物材料。

王安河［2］等应用层层自组装技术将具有热敏性质的聚N－异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)和具有生物兼容性的海藻酸(ALG)通过氢键引入到微胶囊囊壁中，制备出具生物兼容性、热敏性和pH响应性的微胶囊。在此基础上于微胶囊的最外层额外吸附一层PAH/PSS，使得微胶囊的分散性和稳定性得到极大的改善，同时保持微胶囊的热敏性与pH响应性。利用微胶囊囊壁中丰富的官能团，采用原位还原的方法，将Ag纳米颗粒引入到微胶囊囊壁中，光照后纳米粒子所产生的热量影响微胶囊的渗透性，赋予胶囊光敏性质。此外利用多种表征手段对微胶囊的结构、表面形貌进行了详细的研究，结果表明所制备的微胶囊具有良好的分散性、完整性。此种方法实现了微胶囊对环境的多响应性，将使得微胶囊在药物缓释、生物检测等方面具有广阔的应用前景。

2 微胶囊的制备方法

微胶囊化(microencapsulation)过程是用壳材料在芯材料外层形成一层连续而薄的包裹层的过程。Wurster法、相分离法和锐孔法(将特殊装置与固化作用相结合的过程)构成了许多新的制备微胶囊方法的工艺基础。

2.1 超临界流体技术制备微胶囊 超临界流体是一种温度和压力处于临界点以上的无气液界面区别且兼具液体性质和气体性质的物质相态。其具有特殊的溶解度、易调变的密度、较低的黏度和较高的传质速率等性质。特别是近几年和绿色化学紧密相连，目前受到国内外科研工作者的广泛关注。

按照传统的微胶囊分类方法，即根据涂层方法进行分类，可以将微胶囊的制备方法分为化学法、相分离法和物理法，传统的微胶囊制备方法有溶剂蒸发法、凝聚法、界面聚合法和喷雾干燥法等。这些方法通常都使用有机溶剂，因而存在有机溶剂在产品中的残留和污染问题，且许多方法的操作温度相对较高，对大多热敏性物质，如药物和生物制品等并不适用。超临界流体微胶囊化技术就不存在这样的问题。

2.2 溶剂蒸发法制备微胶囊 溶剂蒸发法，又称干燥浴法、脱溶剂法、乳液固化法等，一般在该法中用作微胶囊化介质的是水或者是挥发性油。溶剂蒸发法既不需要提高温度，也不需要相分离剂，从W/O乳液液滴中相分离形成聚合物壳，制备出微胶囊，它可以将微胶囊的粒径尺寸控制在纳米范围内。

采用溶剂蒸发法制备微胶囊主要包括4个基本步骤:①芯材料的结合;②液滴形成;③溶剂脱除;④微胶囊的干燥与回收。

2.3 微流体数字化技术制备微胶囊 为了不断提高微胶囊产品的品质，在微胶囊化技术的基础研究中，应关注微胶囊形成过程中微量物质的传输和转化等过程和机理研究，特别是微量流体的产生、传输和变化过程的研究。

张晓乐等［3］提出了一种新的基于微流体数字化技术的单分散微胶囊制备方法。该方法通过对微喷嘴施加小幅可控的脉冲惯性力，完成对微胶囊材料的小份分割、数字化传输及喷射。使用该方法进行了海藻酸钠对芝麻油微胶囊化的实验。制备过程中，每个驱动脉冲喷射出一颗微胶囊乳化液液滴。制备的节拍既可以是连续的，也可以是编码的，因此可以对制备过程进行有效的控制。通过改变微喷嘴内径可以制备出微米级系列尺寸的规整化的微胶囊，微胶囊粒径分布窄。

3 在医药中的应用

3.1 制备生长激素－海藻酸钠－壳聚糖微胶囊 人生长激素(human growth hormone，hGH)能影响几乎所有类型的组织和细胞，主要功能是刺激骨和软骨细胞的生长和分化，促进蛋白合成，同时减少蛋白的消耗，调理脂和糖的代谢。但是目前，国内市场仅有hGH针剂，其半衰期较短，存在用药不便等问题。甲壳素(chitin)，又称甲壳质、几丁质、壳多糖等，其通过某种机制促进分泌多种细胞因子，特别是使得 BMP和TGF－β在骨折后的修复过程中表达增强，促进骨折愈合及修复。以上两种药物均通过不同的作用机理促进骨折愈合，缩短骨折愈合时间。

张亦军［4］等制成生长激素－海藻酸钠－壳聚糖微胶囊作为实验组，与皮下注射生长激素组、口服空微胶囊组和生理盐水三个对照组比较。结果:本实验HE染色结果表明，由于在骨缺损部位成纤维细胞产生的大量胶原纤维为基质，形成透明软骨及成骨细胞，骨小梁生长的基础，连接骨痂形成和骨髓腔贯通。而观察到生长激素微胶囊组各期提前生长及改建提前的形态。地衣红染色图像结果分析及直方图的分析表明:生长激素微胶囊组胶原纤维产生促进骨小梁提前形成，进而骨折处骨性骨痂的提前愈合和髓腔的提前贯通，生长激素－海藻酸钠－壳聚糖微胶囊口服能促进骨折修复愈合。

3.2 制备胰岛素微胶囊 胰岛素这一药物因为其“多肽”性质，使得其只有注射这一种给药方式。而且其半衰期极短，使得给药次数增多，给患者带来不便。因此寻求胰岛素新的给药方式已经成为目前世界科研难题。

赖菁华［5］对胰岛素微胶囊的药效学进行了评价。以昆明种小鼠为动物模型，以海藻酸钠为载体，以胰岛素注射液为芯核，载体包埋芯核构成微米衄胰岛素微胶囊(微米衄胰岛素微胶囊的平均粒径小于250μm)，通过皮下注射给药，考查胰岛素微胶囊的降血糖效应。结果皮下注射胰岛素及胰岛素微胶囊降糖作用在药物的吸收相具明显的量效关系，但将胰岛素制成微胶囊后，可明显延长胰岛素降血糖作用时间，药效优于相同剂量的胰岛素。

3.3 制备硝酸益康唑微胶囊 硝酸益康唑为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌、酵母菌、双相型真菌、曲菌等均有杀菌和抑菌作用，为临床上治疗股癣、手足癣、花斑癣、念珠菌性皮炎等浅部真菌感染疾病的首选药物，但硝酸益康唑在治疗妇科疾病如霉菌、念珠菌阴道炎等疾病时，疗效虽显著，但易复发。因此，如何使硝酸益康唑作用时间持久、治疗效果彻底，成为亟待研究的课题，近年来已有各种硝酸益康唑新剂型的研究报道。

范润珍等［6］对以明胶和阿拉伯胶为囊材制得的硝酸益康唑微胶囊的含量、稳定性、缓释特性进行研究。采用经典方法，进行影响因素试验、加速试验来考查微胶囊的稳定性;采用渗透法，在相同条件下，测定硝酸益康唑栓剂和硝酸益康唑微胶囊的累积释放百分率。结果微胶囊载药量为36.47%;对光和单纯的高温具有较好的稳定性，在湿热条件下不稳定;与栓剂相比，硝酸益康唑微胶囊释放速度缓慢。硝酸益康唑微胶囊呈规则球形，性质稳定，具有明显的缓释特性。

3.4 制备新型喜树碱缓释微胶囊 由于喜树碱毒副作用较大，而且在水中的溶解度非常小，不利于人体吸收，故需发展新的剂型，以克服其缺点，世界各地的研究人员一直在努力开发新的微纳米控释制剂。然而，用传统的方法制备微胶囊存在药物包封率不高、释放速度不可控、方法复杂且需使用有机溶剂等缺点。为了降低喜树碱药物的毒性，提高人体服药后的顺应性，以生物相容性良好的壳聚糖和海藻酸钠为囊壁材料，喜树碱药物微粒为囊芯，马艳［7］等采用静电吸引层层纳米自组装技术(LbL法)制备了喜树碱微胶囊。实验结果表明:LbL法制备的微胶囊用激光共聚焦显微镜观察具有明显的核－壳结构;提高了喜树碱在水中的分散性;释放速度可控，不同包裹层数的微胶囊在模拟人体体液环境下(pH 7.4)释放速度不同，随着高分子层数增加，药物释放速度降低。这种具有缓控释效果的微胶囊能大大降低病人服药后的不良反应，具有很好的应用前景。

3.5 制备罗红霉素微胶囊 赵佩瑾等［8］先以普通罗红霉素作为中心药物，采用海藻酸钠作为囊壁材料，用微胶囊化的方法来制备缓释制剂;而后又以水溶性罗红霉素作为中心药物，采用乙基纤维素作为囊壁，进行初次包封，再以海藻酸钠进行再次包封，最后对得到的微胶囊产品进行了释放指标的评价。经过二次包封的水溶性罗红霉素的微胶囊，载药量和包封率分别达到32%和74%，经10 h药物体外释放基本完全。上述方法制备的水溶性罗红霉素微胶囊产品具有较好的缓释效果。

3.6 制备川芎挥发油微胶囊 川芎为传统中药，被喻为“血中之气药”，具有活血行气、祛风止痛功效。其中川芎挥发油具有抑制子宫、胃肠道及血管平滑肌收缩作用，并有降压、镇静、镇痛、抗惊厥等作用。川芎挥发油性质很不稳定，温度、光和pH值对其有较大影响，贮存过程中颜色加深，含量逐渐降低。

廖启元等［9］采用明胶和阿拉伯胶作为壁材制备川芎挥发油微胶囊，以包埋率为评价指标，通过响应面试验设计优化工艺条件。通过微胶囊化，可使微胶囊内部药物免受外部环境的影响，降低挥发性，提高稳定性，还具有掩盖异味、降低毒性和控制释放等优点。

3.7 制备杜仲叶提取物微胶囊 杜仲(EucDmmi0 ulmoides Oliv)为杜仲科杜仲属植物，属单科单属植物，为我国特产。杜仲的化学成分已有研究报道，从杜仲叶中主要分离到6个黄酮类化合物，分别为山柰酚(kaempfero1)、槲皮素 (quercetin)、紫云英苷(astragalin)、陆地锦(hirsutin)、芦丁(rutin)和金丝桃苷(hypefin)。由于黄酮类物质大都是醇溶性物质，遇水难溶，且有强烈的苦味，将其直接用于功能性保健食品，不仅难与食品中的其他成分均匀混合，而且会严重影响产品的风味和口感。

肖道安等［10］为使杜仲叶提取物能得到充分有价值的应用，采用微胶囊技术来解决这些问题。选用阿拉伯胶和P－环状糊精(1∶1)做为杜仲叶提取物的微胶囊壁材，利用喷雾干燥进行微胶囊化。结果阿拉伯胶和P－环状糊精(1∶1)做为杜仲叶提取物的微胶囊壁材，微胶囊化能达到较好的效果，芯材与壁材的最佳配比为0.1 g/g，使制成的微胶囊产品既可直接冲服使用，又可作为功能食品添加剂，扩大杜仲叶在食品工业的应用范围，为杜仲叶的深加工提供了一条新的途径。

3.8 制备益生菌微胶囊 随着社会物质水平的提高和对健康状况的不断追求，人们对益生制品的摄取已经从传统的单纯摄取益生素，逐渐过渡到直接获取活的益生菌。然而，这类益生菌制品要达到保健的效果，必须使产品中活菌数量至少达到106～107 cfu/g，而且，还要有足够的稳定期，才能有商业价值。近年来，高分子聚合物在益生菌微胶囊化方面已经开展了大量的研究和探索。刘绘景等［11］将双岐杆菌液同分别含有明胶、树胶和可溶性淀粉的载体一起喷雾干燥。结果发现当以10%明胶溶液作为载体时，双歧杆菌B longumB6的存活率达63.74%，而在10%阿拉伯树胶和10%可溶性淀粉中却只有41.2%和29.1%。可见喷雾干燥益生菌的存活率除了取决于所选用的菌株外，还在很大程度上取决于所用的载体，而用明胶作为喷雾干燥益生菌的载体能对益生菌有较好的保护作用。

3.9 医学造影剂的制备 就目前的情况来看，造影剂的制备方面主要包括以下两个研究方向:①微泡的外包裹材料的选择。②微泡内气体成分的选择。对气体成分而言，氟碳类气体因其较低的扩散性和生物惰性而被广泛使用，并且可以获得理想的显影效果。但氟碳类气体的生物降解性及环境相容性一直没有得到公众的认可，所以那些易扩散，但人体完全能够接受的分子量较小的空气、氧气、氮气等仍是气体材料的发展方向。

多聚体是目前乃至将来造影剂研制中最具有前途的包膜材料。已有一些研究者在聚合物中引入疏水基和亲水基，从而制得特定的高分子表面活性剂。国外近几年已开始靶向超声造影的相关研究，通过被动靶向和主动靶向作用，可使超声造影剂以更高的浓度聚集在靶组织，达到定向增强显影的目的［12］。

4 在杀虫剂中的应用

杀虫剂微胶囊主要使用化学法，用这种方法可以把固态或液态杀虫剂包覆在囊壁材料中，形成微小的囊状制剂，从而起到减轻毒性、延长药效、减少环境污染、节省劳动力、扩大药剂的应用范围等作用，可见微胶囊化杀虫剂是一种应当加以研究和推广的杀虫剂新剂型。

潘恺友等［13］制备了二嗪农药剂的微胶囊产物。用微胶囊剂与工业化普通剂型的二嗪农杀虫剂在相同条件下测定其药物渗透性，结果表明普通剂型瞬息达到高浓度，而微胶囊剂中药物缓慢渗透，浓度逐渐增加。紫外线照射微胶囊剂后有效成分的损失小于普通型杀虫剂，这说明胶囊壁对芯物质起到了很好的保护作用。

微胶囊的囊壁具有一定的厚度，皮膜可控制芯物质的释放速率，杀虫剂渐渐放出，减少了分解和变质，并可在对人畜低毒的条件下长期保持杀虫效果。

由于拟除虫菊酯具有高效、广谱、对环境无害和社会经济效益高等优点，这一仿生农药已被广泛应用于农业和卫生害虫的防治。但许多带有氰基尤其是同时带有卤素的菊酯都有程度不等的刺激性，为克服这一缺点，孙锦程等［14］采用原位聚合法制备聚脲微胶囊，对比不同反应时间、搅拌速度、反应温度、催化剂对微囊化的影响。结果:通过实验得知，在反应温度60～70℃，搅拌速度3 000 r/min，以NH4Cl缓慢调节pH值为2.0左右，酸化时间2 h的反应条件下，可获得大小及分布理想的微囊颗粒。结论:氯氰菊酯聚脲微胶囊技术成功实现了农药由液态向固态的转变，使得药物的配制和施用更加方便、快捷，并为有害生物防治产品的多样化提供了可能。

总之，随着科学研究的不断深入，国外一些学者已经开始了对药物微胶囊技术的模拟研究，建立数学模型来分析溶液，主要用来描述从多颗粒系统中，药物分散释放进入一个有限的外部媒质中，诸如对球状基体的总体数和带有一个扩散边界层的微胶囊进行了性能和应用等方面的模拟研究;在胃环境模拟中，进行了药物微胶囊抵抗细菌能力的研究。随着研究的进一步推进，微胶囊可以隔离和缓释等优点将会得到人们更多的重视。

1 Y Doleyres，C Lacroix.Technologies with free and immobilised cellsfor probiotic bifidobacteria production and protection.InternationalDairy Journal，2005，15:973

2 王安河，白振宇，崔岳，等.环境多响应性微胶囊的制备.东南大学学报(医学版)，2011，30(1):33

3 张晓乐，侯丽雅，章维一.微胶囊的微流体数字化技术制备方法及实验装置.化工学报，2007，58(8):2133

4 张亦军，赛佳明，黄勇，等.生长激素－海藻酸钠－壳聚糖微胶囊促进骨折愈合的组织学研究.现代生物医学进展，2010，10(2):252

5 赖菁华.皮下注射胰岛素微胶囊的体内降血糖效应研究.海峡药学，2009，21(10):33

6 范润珍，万义玲，宋文东.硝酸益康唑微胶囊的制备及性能研究.广东药学院学报，2006，22(2):121

7 马艳，岳秀丽，马放，等.新型喜树碱缓释微胶囊的制备.哈尔滨工业大学学报.2009，41(4):48

8 赵佩瑾，王磊，张淑凤.水溶性罗红霉素微胶囊的制备及评价.中国中医药资讯，2009，5(1):6

9 廖启元，周智敏.复凝聚法制备川芎挥发油微胶囊的工艺研究.现代中药研究与实践，2011，25(3):48

10 肖道安，李秋红，陈芳.杜仲叶提取物微胶囊化研究.赣南医学院学报，2007，27(3):321

11 Liu Huijing，Lu Haixia，Lou Jiajia，etal.Survival of Bifidobacteria after spray－drying.Food＆ Machiney，2004，20(3):11

12 周艺，李岩.微胶囊技术在超声造影剂研发中的应用.中华当代医学，2007，5(6):90

13 潘恺友，杨波.微胶囊技术在杀虫剂中的应用.中华卫生杀虫药械，2008，14(5):395

14 孙锦程，郝蕙玲，林永丽，等.氯氰菊酯微胶囊剂的制备.海军医学杂志，2007，28(2):132