王伟玲，杨宝学

（北京大学基础医学院药理学系，分子心血管学教育部重点实验室，北京 100191）

肾脏发育是一个极其精细的过程，发育的不同阶段形成不同的器官（如前肾，中肾，后肾），后肾的发育起始于输尿管芽的形成，当输尿管芽顶端侵入后肾间充质，输尿管芽和后肾间充质相互诱导，按时空顺序依次表达相应基因，释放转录因子、生长因子、细胞因子、细胞外基质和黏附分子，促使后肾发育成熟。

GDNF及其受体

胶质细胞源性神经营养因子（glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一个亚家族中的一员，属于半胱氨酸蛋白家族。GDNF亚家族受体由两部分构成，一部分为跨膜受体 RET，另一部分共同受体GFRα1-4（GDNF fam ily receptor）可与GDNF家族成员高度亲和结合。受体与配体结合后激活以下通路：Ras/ERK、三磷酸肌醇激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3-kinase）、磷脂酶 C （phospholipase C gamma，PLCr）［1］，对输尿管芽生长和分支形态发生都有促进作用。

Gdnf-/-，Ret-/-，或者Gfrα1-/-的小鼠不能形成正常的输尿管芽，肾脏发育不良，甚至不能发育［2］，证明了GDNF在诱导输尿管芽出芽方面发挥重要作用。对Ret-/-和野生型细胞的嵌合体研究显示野生型细胞集中在输尿管芽顶部，而Ret-/-突变型细胞较少［3］，提示 GDNF/Ret信号还具有促 ND细胞迁移的能力。RET激活后诱导Wnt11在输尿管芽顶端表达，而Wnt11进一步诱导间充质中GDNF的表达［4］。另一个被RET调节的基因是Sprouty1（Spry1），在输尿管芽生长和分支形成中起到负反馈调节作用。有趣的是 Gdnf-/-，Spry1-/-或Ret-/-，Spry1-/-的小鼠肾脏发育正常，而Gdnf-/-或Spry1-/-小鼠肾脏发育显著异常，初步的研究证明正常情况下GDNF和FGF均受Spry1抑制，但GDNF诱导输尿管芽出芽和延伸的作用占主要地位，当 GDNF和 Spry1敲除后FGF的抑制解除，得以发挥功能，从而能够形成正常的 肾 脏。……