付文卓 吴英婷 张进禄

(首都医科大学医学实验与测试中心，北京100069)

胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide，GLP-1)是一种肠促胰岛素，可以促进胰岛素分泌、调节血糖、保护胰岛β细胞，刺激其分化。但是活化的GLP-1在体内会迅速被二肽基肽酶降解而失去活性。吡咯烷类二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-4)抑制剂是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，主要作用是分解体内的蛋白质，能够特异地裂解GLP-1的N端末端第2位的脯氨酸或丙氨基残基［1-2］。

因此DPP-4抑制剂，可以通过抑制DPP-4活性，避免GLP-1快速失活，维持体内GLP-1浓度，进而促进2型糖尿病患者新的β细胞的生成，促进胰岛素分泌，达到降血糖的效果，阻止疾病恶化，是近年来治疗2型糖尿病的新方向［3］。

许多DPP-4抑制剂已经上市或者进入临床试验阶段，而且都显示了很好的治疗效果。大量DPP-4抑制剂的构效关系已经被报道［4］，根据已知DPP-4抑制剂的结构特点和作用机制分为底物类似的DPP-4抑制剂和非底物类似的DPP-4抑制剂，通过结合方式可分为非共价键DPP-4抑制剂和共价键DPP-4抑制剂。对于目前已经报道的DPP-4抑制剂，均为杂环小分子化合物，本文就含有吡咯环烷结构的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的作用机制和结构特点进行综述。

1 吡咯烷衍生物DPP-4抑制剂的作用机制

人类DPP-4是766个氨基酸跨膜糖蛋白，包括：胞质尾区(1～6位残基)，跨膜区域(7～28位残基)和胞外区域(29～766位残基)［5］。几个重要的作用位点有S1口袋(由Tyr 631，Val 656，Trp 659，Tyr662，Tyr 666和Val711的侧链组成，疏水性较高，可以高特异性识别脯氨酸或其衍生物)，N端识别区(谷氨酸残基Glu205/ Glu206和Tyr662的表面负电荷区域能与伯胺或仲胺配体形成氢键作用)。……