成军

(首都医科大学附属北京地坛医院，北京100015)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是导致肝硬化、肝细胞癌以及肝衰竭的重要病因之一，全世界约有1.8亿人感染HCV，但仅有50%～60%的患者经Peg-IFN联合利巴韦林标准治疗后可以获得持续病毒与应答(sustained virological response，SVR)［1］。低应答率可能由多种病毒和宿主相关因素所致，此外干扰素(inter feron，IFN)和利巴韦林的不良反应也对治疗剂量以及疗程产生一定的影响［2-3］。因此，临床上迫切需要疗效更高且耐受性更佳的药物。直接抗病毒药物(direct-acting antiviral，DAA)可特异、靶向抑制HCV复制，现已成为抗HCV治疗的研究热点。2011年已有2种药物被美国FDA批准应用于临床，另有多种药物正在进行临床试验［4-5］。现就DAA药物研发现状，耐药特征及其影响因素做一介绍。

1 DAA药物研发现状

根据其作用机制，当前DAA药物主要包括：NS3/ 4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，此外还有一些间接抑制HCV复制或目前机制尚未明确的药物。当前各种DAA药物的研发现状表1。其中，Boceprevir和 Telaprevir于2011年5月先后被美国FDA批准用于治疗慢性丙型肝炎［4-5］。

2 DAA药物的耐药特征

与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、艾滋病病毒(human immunodeficiency virus，HIV)耐药相似，HCV对于DAA药物的耐药也可分为基因型耐药与表型耐药。其中表型耐药是指通过体外HCV复制系统证实，HCV序列上某个位点的变异可以导致HCV对于某种药物的敏感性下降，通常采用IC50/EC50的改变来衡量;此外体外复制系统还可用于评价变异本身对病毒复制能力的影响。而基因型耐药是指通过分子生物学方法发现HCV序列上存在表型耐药分析证实的可导致药物敏感性下降的变异。……