冯昀熠 潘 智 黎 洁 李 淳

广西桂林市中医医院制剂室，广西 桂林 541000

我国是世界上进行滴丸剂研究比较早的国家。1958年国内首次报道酒石酸锑钾滴丸的研制，以后国内逐步开展了这方面的研究。最早试制的滴丸是1968年重庆制药八厂的芸香草滴丸，并于1970年投产上市［1］。由天津天士力研制的复方丹参滴丸已于2010年完成美国FDA的2期临床研究，这标志着中药滴丸剂的研究再次取得了突破性进展［2］。从国内外与滴丸相关的文献报道看，我国也是世界上开发滴丸药物制剂最多的国家。在中国知网期刊全文数据库以滴丸为主题词搜索，截至2012年3月共有文献3677篇，其中2007年至2012年就占了1923篇，说明近五年来对于滴丸的研究文献占比比较大。国家自然科学基金对滴丸的基础研究也非常重视，2007年至2012年共资助了7项相关滴丸的研究。

在临床中中药滴丸剂用途多样，除可口服或含服的速效救心丸、复方丹参滴丸等速效、高效的滴丸外，还可制成缓释和控释滴丸、包衣滴丸、栓剂滴丸、硬胶囊滴丸、肠溶滴丸、药液固化滴丸等。

1 滴丸剂的特点

滴丸是利用固体分散技术的原理制备的丸剂，将固体或液体药物溶解、混悬或乳化在载体中，然后滴入到与药物基质不相溶的液体冷凝剂中，经迅速冷却收缩而成的丸剂，可供内服 (包括舌下含服)、腔道使用或配制溶液服用等。常用的滴丸制剂是将提取物 (包括部分难溶性成分)或主药加入特定的载体 (基质或辅料)，通过熔融法、溶剂法或溶剂—熔融法等固体分散技术塑成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物。由于载体对药物具有湿润、阻碍聚集、增溶和抑晶作用，药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在，使药物总表面积增大。不仅能增加某些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，还能提高有效成分的生物利用度［3］。因此，中药滴丸与传统的中药制剂相比有着本质的区别，具备如下特点。

1.1 速效、高效作用

以固体分散技术制备的滴丸，溶出速度会随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，能使中药有效成分与黏膜表面充分接触，提高生物利用度。

以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在接触水分刚开始的5～15min，所以起效快;舌下含服时可通过口腔黏膜直接吸收，不经过肝脏首过效应，起效更快，故称速效。作为中医急症制剂，已研制了苏冰滴丸、速效救心丸、复方丹参滴丸、麝香保心丸、银杏叶滴丸等。其中麝香保心丸源自《太平惠民和剂局方》之苏合香丸，历经冠心苏合丸、苏冰滴丸、人参苏合丸近十年摸索最终定方，具有芳香温通、益气通心之功效。大量药理和临床研究表明，麝香保心丸不仅能快速缓解心绞痛、胸闷等症状，还能减轻和延缓心肌缺血的发生与发展、减少心肌梗死面积、预防心室重构、改善患者的预后［4］。张杰采用银杏叶滴丸治疗冠心病不稳定型心绞痛，总有效率为95.56%［5］。

1.2 缓释－控释作用

以脂溶性载体制成的固体分散体的滴丸剂，具有缓释长效作用。此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程、Higuchi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓慢释放，维持药物所需浓度，可呈长效作用。如阿司匹林肠溶滴丸用PEG4000－PEG6000(1:1)为载体，以固体分散技术制备，用丙烯酸树脂包衣，可使其达到肠溶和控释作用［6］。周方勇等研制所得缓释滴丸在pH1.2的盐酸和pH6.8的磷酸盐缓冲液及模拟胃肠道介质中的体外释药行为相似，可以使其在肠中缓释。［7］

1.3 降低毒副作用

传统中药一般体积较大、服用量多、口味不佳，而纯化度高的药物对胃肠道有刺激作用。以固体分散技术制成滴丸后，可增加药物有效成分的溶解度，提高吸收率，减少了剂量，从而减少对胃肠道的刺激性。个体较小的滴丸接触口腔唾液后很快溶化，因此可舌下含服。其经口腔黏膜上皮吸收而直接进入循环系统，避免了肝脏首过效应，不仅提高了生物利用度，而且可减少对胃肠道的刺激作用，降低毒副作用。如分别用钩藤总碱和钩藤总碱缓释滴丸给予小鼠灌胃，滴丸组的LD50明显低于直接用钩藤总碱灌胃组，说明其制成滴丸后，通过缓释等作用降低了该药的毒性［8］。

1.4 增加药物在基质中的稳定性

易水解、氧化、分解的挥发性药物被包埋在滴丸中而增强了稳定性。传统的水剂是无法做出挥发油含量高的品种，但是将挥发油包埋在滴丸中既能增强药物稳定性，又能在人体内快速释放，如砂仁挥发油滴丸将砂仁挥发油包埋在固体基质中，既增强了稳定性，又减少了刺激性和不良气味［9］。

2 中药滴丸剂有效成分的提取

崔佰吉等［10］以灯盏乙素含量为提取考察指标，采用均匀设计的试验方法找到最佳的超声波提取工艺，提取时间90min，超声功率300W，温度50℃，溶剂55%乙醇，液料比4:l，这种超声波提取法提取时间短，操作方便，工艺稳定，重现性好，适于工业化生产。

刘延泽在国内首次采用将植物组织破碎的同时进行提取，称为“闪式提取法”。他用十余年的实践过程证明，闪式提取器集粉碎、浸泡、搅拌、振动等技术优势于一体，使完成一次提取只需数秒至数十秒，为常规回流提取时间的百分之一，不但避免了不耐热成分的破坏，且收率高，操作简便、有利环保。［11］崔佰吉用均匀设计法对延灯滴丸的闪式提取工艺进行优化，找到最佳提取工艺条件为:乙醇55%，乙醇倍量9.5倍，提取时间80s［12］。闪式提取法是一种高效、快速、简单的提取方法，适合延灯滴丸有效成分的提取。

3 中药滴丸的基质

现最常用基质为PEG6000及PEG4000。PEG6000粘度大，耐高温性能好，PEG4000粘度小而耐高温性能低，现最常用基质为两种基质的混合物，可以取两种基质的优点。

泊洛沙姆 (Poloxamer)，这是一类新型的高分子非离子表面活性剂，原常用作脂质体的基质，现也有报道用作滴丸的基质，中国药典2010年版将其收载［13］。胡立志发现泊洛沙姆－188为基质制备的滴丸，其药物溶出效果优于片剂［14］。本品相对其它基质最大优点是使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中滞留时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度。

硬脂酸聚烃氧酯 (S－40)，是一种新型非离子表面活性剂，原用于固体分散体制剂，现可用作滴丸基质，或者与其它常用基质配比混合，中国药典2010年版将其收载。曹春海等发现富马酸福莫特罗在S－40中的稳定性高于其他常用的滴丸基质，并研究了其成型工艺［15］［13］。

除上述基本辅料外，还有一些滴丸剂为了增加其药物的崩解和溶出，加入了少量水溶性或亲水性崩解剂，如羧甲基纤维素钠和淀粉等，可使其崩解速度大大加快。

4 中药滴丸的工艺研究及质量评价方法

工艺对中药滴丸的影响较大，如配方、滴制温度及速度、滴管口径、冷凝液的比重及温度均可影响到滴丸的圆整度、硬度、溶散时间、丸重差异等。且中药滴丸往往不是单一成分，在工艺研究中多借助正交试验、均匀设计等方法优选最佳工艺［16］。

液相色谱及气相色谱是滴丸质量分析的常规手段［9］，一般质量控制均用这两种方式。中药滴丸往往是中药复方成分，指纹图谱技术能在多方面反映有效成分的量，袁强等用指纹图谱的分析方法从复方降糖滴丸的10批样品得到的色谱指纹图谱有5个共有峰，相似度均在0.99以上，该方法精密度、稳定性和重复性良好［17］。

药物成分的分散状态 (分子、微晶或微粉态)评价是滴丸形成固体分散体质量评价的重要项目。主要方法有:平衡相图法、x射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱测定法、显微镜法或电镜扫描等。通过设备对滴丸的观察能清楚看到分子的分散和被包合状态，利于分析有效成分的溶出方式和原理。

5 发展前景及展望

在中药滴丸剂中应用新辅料、新技术，滴丸的研究和发展是与基质和冷凝剂的发展分不开的，并与之相互促进。近年来，随着滴丸品种和数量的增多，基质和冷凝剂的品种也有了一定的发展。2010年版药典收载的基质有聚乙二醇类、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧 (40)酯、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化油植物油等。冷凝剂常用液状石蜡、甲基硅油、水等。固体分散技术、包衣技术、包合技术、乳化技术、纳米技术等最新技术的发展与应用，必将为滴丸剂的发展提供更为广阔的空间。新辅料、聚合物、新技术的应用，将进一步拓宽滴丸剂的应用范围。

［1］曾德惠.滴丸剂的生产与理论［M］.北京:中国医药科技出版社，1994:1－2.

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［3］王建明.分散体系理论在制剂学中的应用［M］.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1995:212—233.

［4］陈志亮，顾宁.麝香保心丸治疗冠心病机理研究［J］.吉林中医药，2011，3(31):262－263.

［5］张杰等.临床杏叶滴丸治疗冠心病不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.医学与护理研究，2011，(10)2:48－49.

［6］陈强，滕亮.阿司匹林肠溶滴丸制备工艺的研究［J］.新疆医科大学学报，2010，10(33):1198－1200.

［7］周方勇，马静，骆科.钩藤碱缓释滴丸的研制［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17(4):47－48.

［8］王盟等.钩藤总碱缓释滴丸的急性毒性研究［J］.泰山医学院学报，2009，6(30):405－406.

［9］王利国等.砂仁挥发油滴丸质量评价［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17(4):73－75.

［10］崔佰吉，等.超声波提取延灯滴丸有效成分的工艺研究［J］.吉林医药学院药学院学报，2011，32(2):65－68.

［11］刘延泽.碎提取法及闪式提取器的创制与实践［J］.中国天然药物，2007，5(6):401－407.

［12］崔佰吉等均匀设计优化闪式提取法提取延灯滴丸有效成分的工艺［J］.吉林医药学院药学院学报，2011，32(3):127－129.

［13］药典会.中国药典［S］.北京:化学工业出版社，2010:附录8－10.

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［15］曹春海等.富马酸福莫特罗滴丸成型工艺的研究［J］.天津药学，2005，17(2):34－35.

［16］谢予朋，闫荟，孙世光.藿香正气滴心丸的制备工艺研究［J］.中国药业，2011，20(3):28－29.

［17］袁强等.复方降糖滴丸HPLC指纹图谱的研究［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17(8):79－81.