韩 娟

（安徽省中医院，安徽 合肥 230031）

呼吸机相关性肺炎（VAP）是机械通气过程中最常见的，且是比较严重的并发症之一，具有高发病率、高死亡率、高医疗费用的特点，是指应用机械通气48h后和停用机械通气拔除人工气道48 h内发生的肺实质的感染性炎症，患者在气管插管时不存在肺炎，也无潜在肺炎，而在机械通气后发生的医源性细菌性感染，为常见病种之一，VAP的发生与侵入性操作及患者抵抗力下降等诸多因素有关，接受机械通气的患者一旦发生肺炎，病死率达20%～50%，在抗生素治疗不当的病例及多重耐药菌感染的病例中其病死率达70%。临床上在救治危重病的过程中，预防和（或）治疗呼吸机相关性肺炎，对缩短机械通气时间、降低病死率、缩短住院时间及费用，有着非常积极的作用。中药煎剂有清热化痰、抗菌、抗病毒、提高免疫力等作用，对VAP可以起到重要的治疗作用。

1 国内外研究分析

VAP感染菌多为多重耐药菌，是引起多器官功能衰竭及死亡的主要原因之一［1］，是影响患者预后的主要因素之一［2］。 一旦发生VAP，则易造成脱机困难，从而延长住院时间，增加住院费用，严重者甚至威胁患者生命，导致患者死亡。Cook［3］和Morehead 等［4］报道，VAP 的病死率为 20%～71%。 国内文献报道，VAP发病率达 9%～70%，病死率高达 50%～69%［5］。 VAP患者大都多种广谱抗菌药物长期大剂量联合使用，可改变正常菌群的寄生，使条件致病菌在气道定植和耐药出现，因此，VAP分离菌株具有更广泛的耐药性和更高的耐药率。

2 VAP的病原学

VAP具有地方性和流行病的某些特点，其病原谱依地区不同而有一定差别，且与基础疾病和先前抗生素治疗、传播途径、病原菌的来源等因素有密切关系。随着时间变迁，病原菌谱亦发生了许多变化，＞90%病原体是细菌，致病细菌越来越多的耐药现象已成为世界关注的热点［6］。许多资料表明，VAP患者感染病原菌以革兰阴性杆菌为主［7］。田亚玲等［8］报道以肺炎克雷伯菌最为常见，而于进洪等［9］报道以鲍曼不动杆菌为最常见。嗜麦芽窄食单孢菌感染虽然不多，但对亚胺培南天然耐药。目前，多重耐药甚至泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在临床上已不少见，引起高度重视。真菌感染比例也逐渐增加［10］，考虑有以下几方面原因：（1）患者年龄、基础疾病状态、抵抗力低下、住院时间长导致的院内感染增加；（2）免疫抑制剂、激素等的应用，使机体抵抗力下降；（3）气管插管等侵入性操作的施行使局部防御机制受损，使上呼吸道的病原菌易向下呼吸道蔓延；（4）广谱抗生素的广泛使用使耐药的条件致病菌增殖占优势，造成菌群失调，真菌的感染率上升［11］。

3 VAP的危险因素

引起VAP的相关危险因素主要有年龄大，自身状况差，有慢性肺疾病者，长期卧床，意识丧失，有痰不易咯出，机械通气时间长，上机前已使用抗生素，特别是广谱抗菌素引致菌群失调，消化道细菌易位，长期使用H2受体阻断剂和质子泵抑制剂，均可使胃pH值上升，而增加革兰阳性菌繁殖的危险，使细菌逆行至口咽部进而进入下呼吸道导致感染［12］。其中，机械通气时间长是医院肺炎发生的主要危险因素，连续机械通气者发生医院内肺炎的危险性比未用机械通气者高6～12倍。

4 VAP的发病机制

发生下呼吸道感染必须具备下列条件。（1）防御机制受损。在正常生理状态下，气道上皮细胞间纤维连接蛋白和气道内I-gA具有防止细菌黏附在气道表面的功能。在疾病状态时，气道具有保护性的纤维连接蛋白层被白细胞释放的蛋白酶所破坏，上皮细胞表面的受体暴露，细菌极易吸附到上皮细胞上。气管插管可直接损伤咽喉部，且跨越了咽喉部这一重要的屏障，使气道的自然防御功能破坏。气管插管削弱气道纤毛清除系统和咳嗽机制，容易导致下呼吸道感染。插管本身可抑制吞咽活动，易使胃液反流；易并发鼻窦炎，增加下呼吸道吸入和感染机会。患者在各种严重疾病和创伤时影响全身的防御机制，一旦防御机制受损，则局部气道的防御功能也将受影响，易致VAP。（2）定植于口咽部病原体的误吸。VAP患者下呼吸道分泌物中分离到的菌株与发病前定植于该患者口咽部或胃腔的菌株的分子生物学特征具有同源性，提示前者来源于后者。造成口咽部革兰阴性菌定植比例升高的因素很多，其中包括：严重的基础疾病如糖尿病、缺氧、酸中毒、低血压、氮质血症等；先期抗生素的应用；胃-食管反流；应激等。正常情况下，口咽部上皮细胞表面能与革兰阴性杆菌结合的受体被纤维连接素所覆盖，使革兰阴性杆菌无法定植。但是在应激的情况下，唾液中的蛋白水解酶活性增高，可清除上皮细胞表面的纤维连接素，使其受体暴露，使革兰阴性杆菌的黏附、定植率增加。有研究发现，颊黏膜上皮细胞短暂暴露于胰蛋白酶，可使铜绿假单胞菌的黏附增加10倍［13］。（3）抑酸药物的影响。为防止应激性溃疡的发生，绝大多数呼吸机辅助呼吸患者使用了强效抑酸药物，如奥美拉唑、西咪替丁等，削弱了胃酸对胃内细菌的杀灭作用，使肠道菌在胃内过度生长［14］，有利于细菌定植。临床研究显示，当胃液pH值＜4时，肺炎发生率为14%，而当胃液pH值>4时，70%将发展为肺炎。（4）胃食管反流。Heyland等［15］用放射性标志物硫化锝胶体标记胃内容物监测胃食管反流和肺对胃内容物的吸入，结果在33例患者中有29例发生了胃食管反流，有15例发生了肺的微误吸。研究发现，50%情况下胃腔内分离到病原体早于下呼吸道分离到相同的病原体，提示病原体来自胃腔；80%的患者在出现VAP前胃十二指肠已有相同病原体定植［16］。另有研究表明，留置鼻胃管或经鼻胃管进行肠内营养是VAP的独立危险因素，可能与胃管破坏食管抗反流机制造成上消化道定植菌移位入呼吸道有关［17］。（5）呼吸机管路。以每1000个机械通气VAP的发生率（VAP/1000）来分析，7 d更换呼吸机管路（此管路不包括气管插管）的患者要比1 d或2 d更换者VAP的发生率低。致病菌通过呼吸机管道内冷凝水、湿化器、被污染的吸痰管、气管湿化溶液、气管导管外呼吸道分泌物和侵袭性检查，如纤维支气管镜等直接进入下呼吸道和肺部所致。近年来的研究发现，气管插管患者声门下导管球囊上方积液是细菌繁殖的重要场所。其中细菌数量可以高达108 CFU/mL。当定期将气囊放气时，这些感染性分泌物便很容易进入下呼吸道，引起肺部感染。（6）气管导管内表面细菌生物被膜形成。由聚氯乙烯材料制成的气管导管，细菌易在其表面黏附增殖，大量分泌胞外多糖形成细菌生物被膜。在抗生素杀灭肺部定植或感染的细菌以后，气管导管的细菌生物被膜很可能成为肺部细菌再定植或感染病原体的重要来源，从而导致VAP病情反复和难以治愈。（7）院内交叉感染。病房空气中致病菌多，浓度高，医护人员无菌技术操作不严，不严格执行普通的感染控制措施，病房空气消毒不彻底等很容易导致外源性VAP。许多患者之间的交叉传染常通过医护人员的手和病室空气得以实现［18］。

5 VAP的治疗

VAP的治疗包括抗生素的使用、原发病的治疗、导致VAP的危险因素的预防和治疗、营养支持、免疫治疗及加强护理等。早期正确的抗生素治疗能够使VAP患者的病死率至少下降一半。由于VAP的诊断非常困难，因此，在临床高度怀疑VAP时，立即开始正确的经验性抗生素治疗。近年来随着病原菌的变迁和多重耐药菌株的出现，对VAP抗生素治疗发生了一些新的变化和趋向。近年来临床研究发现，VAP最初经验性抗生素治疗不足或不合理是影响预后的独立危险因素。治疗不足者病死率显著高于治疗足够者。有研究表明：（1）VAP患者在获得培养结果之前，早期足够的抗生素治疗可改善患者预后；（2）最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），以提高首次用药成功率，有学者称此为抗生素首次用药效应；（3）由于临床疑为VAP的危重患者事先常常用过抗生素治疗，因此在获得培养结果之前选用经验性治疗方案时应考虑细菌对先前抗生素耐药的可能。应用联合方案治疗革兰阴性细菌加万古霉素以覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是最佳组合抗生素治疗方案，培养结果回报后立即改用针对性的、敏感的、相对窄谱的抗生素治疗。

6 中医药研究进展

由于VAP以多重耐药菌感染为主，抗生素治疗效果欠佳，死亡率高，某些特定致病菌如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌所致的VAP死亡率极高，其中感染鲍曼不动杆菌死亡率高达34.6%［19］。面对这一严峻现状，发挥中药的治疗优势将成为重要课题。在人类面临细菌耐药性或抗生素不良反应不断增加的严峻形势下，中药在感染性疾病中发挥重要作用。中草药成分复杂，作用机理广泛。据近年研究报道，其抑菌作用主要机理为干扰细胞壁合成；损伤胞浆膜；影响细胞蛋白合成；影响核酸合成，干扰遗传密码复制等。中药在逆转细菌、真菌等耐药方面显示出广阔的应用前景。由于细菌属于原核细胞，真菌细胞属于真核细胞，寻找药物仅对病原菌有毒性而不累及宿主细胞是困难的，真正能有效用于临床的抗菌化学合成药物极为有限，如万古霉素、两性霉素类因毒副作用较大等原因，不仅在临床上的应用受到限制，而且很容易出现耐药性，天然耐药株不断增加。因此，低毒高效的天然抗菌药物极其重要，有研究［20］报道金银花、忍冬藤、紫丁香、五倍子、白头翁、地锦草、连翘、马勃、板蓝根、黄连、穿心莲等11种中草药对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、肺炎球菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、伤寒杆菌、志贺氏痢疾杆菌、福氏痢疾杆菌、宋内氏痢疾杆菌、乙型溶血性链球菌、乙型副伤寒杆菌、白色念珠菌、新型隐球菌等13种菌株均有不同程度抑制作用；金银花、忍冬藤、五倍子、地锦草、马勃、黄连等对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、乙型溶血性链球菌有强抑制作用，抑菌效价在64～128之间；紫丁香、五倍子、黄连等对白色念珠菌、新型隐球菌有强抑制作用，抑菌的效价达到128；地锦草、马勃对变形杆菌有强抑制作用，抑菌的效价达到128。许多中药还能从多方面提高机体免疫功能，如清热解毒类中药对一些耐药菌株有一定抑菌和降低耐药性的作用，这无疑对患者的防治具有重要意义。还有研究表明［21］，益气活血化痰中药对治疗VAP有良好疗效。

7 结 语

近年来，虽然很多学者对VAP的诊治和预防进行了深入研究，但调查发现VAP仍旧是ICU中威胁患者生命安全的主要“杀手”［22］。 C 反应蛋白（CRP）是机体组织受到各种损坏或炎症刺激后肝脏产生的一种急性相蛋白，是反映机体炎症状态的敏感指标，主要受血液循环中TNF-α和IL-6的调节。IL-6是造成重症患者产生不良预后的主要细胞因子。TNF-α主要由激活的巨噬细胞产生，释放可引起内皮细胞功能紊乱，触发凝血活性和纤维沉积［23］。上述免疫因子的变化能够有效反映VAP患者基本免疫状态。大量的实验研究表明［24］，金银花、连翘这一类清热药能够抑制IL-6的生成或对抗其作用，金银花甘寒，具有清热解毒、疏散风热等功效；连翘苦微寒，具有清热解毒、消痈散结、疏散风热之功效。二者相须为用既有清凉透泻、清热解毒的作用，又有芳香避秽的功效，在透解卫气分邪毒的同时，兼顾了温热病邪多挟秽浊之气的特点；余应喜等研究［25］证明中药在辅助VAP综合治疗中，通过抑制过度的炎症反应，部分恢复机体免疫功能，有助于减弱VAP后继发多脏器功能损害，从而缩短机械通气时间，改善VAP的预后。总之，要努力寻求中医药防治VAP精髓，中医药防治VAP，值得进一步深入探讨与研究。

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