姜华

1971年哈尔滨医科大学第一临床医学院率先用三氧化化二砷(As2O3)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)取得成功以后，砷剂成为国际血液、肿瘤界研究的新热点。近年来的研究证实，As2O3对APL以外的多种恶性血液病和实体瘤均有效［1］。本文综述国内外有关研究，探素其治疗作用及抗肿瘤机制，为开辟三氧化二砷新的治疗作用提供参考。

1 三氧化二砷抗肿瘤作用及临床治疗研究

1.1 对血液性肿瘤的治疗作用 早在18世纪，FOWLER博士就用亚砷酸钾制成Fowler’s液治疗慢性粒细胞性白血病。1971年哈尔滨医科大学的张亭栋医师从治疗淋巴结核的民间验方中得到启发，发明了癌灵1号用来治疗白血病、淋巴瘤等。1992年孙鸿德等［2］报道了应用癌灵1号治疗急性早幼粒白血病(APL)32例，完全缓解率(CR)达65%，其中50%的患者存活5年以上，18.8%的患者存活10年以上，此后癌灵1号被简化为单一的砷剂As2O3注射液，并且应用于治疗各种类型的白血病，1999As2O3正式通过了国家药品监督管理局审批，并于2000年9月25日作为治疗APL的新药通过FDA的审批。研究显示，As2O3可抑制难治多发性骨髓瘤(MM)细胞增殖，MUNSHI等试用As2O3治疗9例进展难治性MM患者，有效率为22%，最近，美国NCI通过As2O3治疗MM的I/Ⅱ期临床研究也证实其有效性，其机制可能与其直接或间接抑制肿瘤新生血管形成、下调血管内皮生长因子(VEGF)表达、诱导细胞凋亡有关［3］。桑玉旗［4］研究显示，采用As2O3治疗难治复发性MM，有效率为46%，患者治疗前后的血清VEGF变化结果显示，其疗效与VEGF水平呈负相关。

1.2 对人胃癌细胞作用的研究 已有实验资料证实，As2O3对体外培养的胃癌细胞株SGC-7901具有诱导凋亡和抑制其增殖的作用。邬德东等通过体内实验建立裸鼠胃癌皮下移植瘤模型，整体水平下观察As2O3的抑瘤作用，实验结果说明As2O33对人胃癌细胞裸鼠移植瘤具有显著的抗癌作用，此作用与诱导癌细胞凋亡密切相关。

1.3 对人食管癌细胞作用的研究 体外实验表明，As2O3对食管癌细胞具有明显的抑制作用，尤其在中等剂量下，As2O3能诱导众多的食管癌细胞系发生凋亡。马会敏等［5］实验研究显示，As2O3诱导食管癌EC9706细胞凋亡过程中，HO21基因表达升高，呈时间依赖性变化，可能起到短暂的对抗氧化应激作用，目前的研究普遍认为，氧化损伤在As2O3诱导肿瘤细胞凋亡的过程中起重要作用。

1.4 对人胰腺癌细胞作用的研究 PASCA等用小干扰RNA抑制HO21基因表达，发现HO21表达显著降低，胰腺癌细胞对化疗药物及放疗的敏感性增强了。陈其奎等研究发现As2O3可抑制体外培养胰腺癌SW1990细胞系的生长，并能诱导其细胞周期的阻滞和细胞的凋亡。对裸鼠肾包下胰腺癌移植瘤的研究发现，As2O3可以明显抑制移植瘤的生长。

2 三氧化二砷抗肿瘤机制研究

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡 As2O3诱导细胞凋亡的作用机理可能是其作用于线粒体，诱导跨膜电位下降，导致线粒体通透性转运孔开放，促使凋亡因子(如细胞色素C等)自线粒体内膜腔释放进入胞浆。进一步激活一些凋亡效应分子，引起级链式调亡反应。其机理还可能与半胧氨酸蛋白酶(caspase)的激活有关［5，6］。As2O3还可以影响各种抑癌基用和原癌基因的表达:如p53的激活，下调bcl-2的表达，增强c-fos、c-myc的 mRNA表达。

2.2 诱导肿瘤细胞分化 As2O3对实体瘤等多种肿瘤细胞都有一定的诱导分化作用。其机制尚不明，但研究发现As2O3对肿瘤细胞有双重作用，并且与剂量有关，高浓度引起细胞凋亡，低浓度引起不完全分化。

2.3 阻滞细胞周期 阻滞细胞周期是As2O3抑制肿瘤生长的重要机制之一。多数报道称As2O3可使不同的细胞系阻滞于G1期或G2/M1期［7］。有研究表明As2O3通过调节细胞G2/M期转换的一些关键调控蛋白来实现细胞周期阻滞的，具体机制包括上调 cyclin B及 cyclinB依赖性激酶，CDk1，P21 等的表达，下调 cyclinA，CDK6，cdc2 的表达等［8］。As2O3还能增强细胞微管聚合，干扰有丝分裂从而使乳腺MCF-7细胞和非小细胞肺癌H460细胞阻滞于有丝分裂期［9，10］。

2.4 抑制端粒酶活性 肿瘤细胞的失控性生长与端粒酶关系密切，抑制端粒酶的活性，可达到控制肿瘤的目的。樊华等［11］报道，As2O3对鼠移植性肝癌细胞端粒酶活性有抑制作用，呈时间剂量依赖性，而5-FU组端粒酶活性未被抑制。端粒酶逆转录酶(hTERT)作为端粒酶的催化亚单位，与肿瘤细胞永生化关系密切。章尧等［12］报道As2O3对急性早幼粒细胞自血病细胞株HL-60细胞端粒酶亚单位hTERTmRNA的表达具有抑制作用，并与诱导细胞凋亡的效应相对应。

2.5 抑制肿瘤血管生成 肿瘤血管形成过程中，血管生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)等起重要作用。陈惠英等［13］报道，As2O3能抑制肝癌细胞VEGF的表达。陈鑫等［14］报道，As2O3对人乳腺癌裸鼠移植瘤组织中VEGF的表达有抑制作用，并抑制瘤组织中的微血管密度(MVD)，经统计分析表明VEGF与MVD之间成显著正相关。国外有报道As2O3能抑制白血病细胞产生的VEGF，并影响人脐静脉内皮细胞形成毛细管的作用。

3 结语

综上所述，As2O3抗肿瘤机制是多途径、多靶点的，其应用于肿瘤的治疗从体外观察、建立动物模型在体实验到最后临床试验均取得了一定疗效，从而奠定了As2O3临床治疗血液性肿瘤及实体瘤的基础。然而至今还没有大样本随机、双盲、对照研究，也未有对As2O3能否提高患者生存期的随访研究，以更好地评价其治疗效果。但这也为科研工作者提供了相当大的研究空间，相信随着砷剂治疗肿瘤分子机制的进一步明了和临床经验不断积累，As2O3将会有更加广阔的应用前景而最终可能成为抗肿瘤的一线用药。

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［3］ESSELOTP，LABAUMES，MAROLIAU JP，et al.rA senictrioxide and melarsoprol induce apoptosisin plasma celllines andinplasmacellsfrom myelomapatients.CancerRes，1999，59(3):104I-1048.

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［5］马会敏，金国平，王献伟，等.血红素加氧酶21基因在三氧化二砷诱导食管癌EC9706细胞凋亡过程中的表达.河南医学研究，2007，16(2):118-120.

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