李连新，吴小琼

(中国人民解放军北京军区总医院药剂科，北京 100700)

近年来药品不良反应(ADR)事件频繁发生，究其原因，大多与药品生产中的质量管理有关。药品不良反应是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系，其包含有药品生产中的质量问题以及临床使用的安全问题。《医疗机构制剂配制监督管理办法》《医疗机构制剂配制质量管理规范(GPP试行)》的颁布实施，对规范制剂配制的管理、提高医院制剂质量将起到促进作用，也对医院制剂人员的业务素质和管理能力提出了更高的要求[1]。笔者根据自己制剂工作的经验，谈谈提升制剂质量管理的要点，供同行参考。

1 制剂物料的管理

1.1 物料采购、验收与保管

物料是指制剂生产中的原料、辅料以及包装材料。制剂配制所用物料的购入、验收、储存应制订严格的管理制度。要生产出合格的产品，首先要把好原辅料的质量关。GPP规定，对原辅料的购入应索取有关资料，建立供货单位档案和产品档案。供货单位档案包括供货单位加盖原印章的《药品经营许可证》和营业执照的复印件，企业法人授权书，销售人员身份证复印件以及供货单位的合法票据。产品档案包括加盖供货单位原印章的销售制剂原辅料的《药品生产许可证》或批准证明文件、药品《生产质量管理规范》(GMP)证书、检验报告复印件[2]。原辅料验收时，应对制剂原辅料的包装、标签、说明书和质量状况进行逐批检查。制剂原辅料、包装的标签和所附说明书上应有生产企业的名称、地址，药品名称、规格、批准文号，产品批号、生产日期、有效期等。如一次收货的物料是由数个批次构成，应按批取样、检验，验收制剂原辅料应建立真实完整的购进验收记录，验收人员应签名并连同供货单位或药品检验报告单一起交质管部门抽样检验，经检验合格方能投入生产，不符合要求的原辅料应作退库处理并建立不合格台帐。原辅料应按照药品属性分类存放，药品级制剂原辅料与非药品级分开存放，内服制剂原辅料与外用制剂原辅料应分类存放，中药(饮片)分库存放，易串味制剂原辅料单独存放，易燃、易爆、强腐蚀性等危险性制剂原辅料必须设立危险品仓库专库存放[3]。购进验收记录保存至使用该批制剂原辅料生产的药品有效期后1年，且不少于3年。

1.2 体会

近年来，国内外发生了多起因药用辅料管理不当引起的药害事件，如齐二药“亮菌甲素事件”(用工业用原料二甘醇代替药用辅料丙二醇用于亮菌甲素注射液的生产)凸显出药用辅料供应管理不完善的弊端。目前，绝大部分医院制剂室的质量管理部门对物料供应商的质量体系未进行详细的考察和评估，甚至有的制剂室没有及时索取相关证明文件，就将原辅材料用于制剂生产;医院制剂室生产品种少、数量少，所需原辅材料用量少，有的品种即使购进最小的包装，在有效期内亦不能用完，造成过期失效还继续使用;对于原辅料的检测，仪器法所占的比重越来越大，而医院制剂室规模普遍较小，贵重的检测仪器严重缺乏，多数医院药检室对药用辅料难以按要求达到全检;原辅料在市场上存在着供应不足的现象，医院制剂原料一般用量都很小，有些厂商把大包装市售原料进行分装，却没有分装批文，属于违规操作;一些国内原料生产厂商生产的原料没有药用标准，有些没有批准文号。以上这些现象都为医院制剂的安全生产埋下了隐患。建议国家有关部门应加快对原辅料的注册管理，统一标准，使药用辅料的生产企业都能按国家标准进行生产;医院制剂室应尽快完善制剂原辅料质量管理制度，主要包括质量管理人员及工作岗位职责及质量责任，购进管理制度，供货企业合法资质审核制度，验收管理制度，储存管理制度;对没有药用标准的特殊原辅料应进行安全性试验并得到省级药品监督管理部门批准后方可使用，严禁以化学品作为制剂原辅料使用[3];医院应加大对药检设备的投入，适当购置一些检验手段较强的先进仪器，加强原辅料检验及成品、半成品的质量控制。生产单位只有做到对原辅料的规范化管理，才能从源头上保障制剂的质量，以免重蹈“齐二药”事件的覆辙。

2 制剂配制的管理

2.1 配制过程管理

制剂的标准操作规程是药品质量保证体系的关键环节，是经批准用以指导操作的通用性文件或管理办法。对制剂生产设备、制剂处方、工艺、质控方法等进行验证，是为制剂配制的质量保障提供真实可靠的试验依据。岗位操作规程(SOP)内容包括，在配制前首先要核对原料药名称、投料量等内容，配制要严格按照制剂注册工艺的具体要求进行，对关键工序要重点监控，并作好配制记录、分装记录、质量检验记录、设备使用记录，将原料生产厂家及原料批号等写入批生产记录中;检验质量的控制:对原辅料、包装材料、制药用水、半成品、成品的检验批批留样，做好留样观察的各种记录，为质量分析及提高制剂稳定性提供资料;GPP规定了制剂配制规程和标准操作规程，不得任意修改，如需修改必须按制定时的程序、审批手续，否则极易发生质量安全事故[4]。

2.2 体会

“欣弗事件”是一起典型的违反制剂配制管理的事件，系安徽华源生物药业有限公司在对克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的灭菌过程中，随意变更灭菌温度和缩短灭菌时间，违反国家灭菌操作的有关规定所致。目前部分医院还存在未经药品监督管理部门批准，任意修改制剂质量标准、增加制剂规格、更改制剂标签和包装的现象，存在着质量隐患;有的制剂室在人员、物料、卫生、文件、配制、质量等方面不按照GMP的要求严格管理，如制度不完善、配制现场物料管理混乱、成品不作全检、批生产记录简单，不能反映生产全过程等，给用药安全带来隐患。建议医院制剂质量管理小组要定期或不定期对制剂室各制剂单元进行管理文件实施情况的检查，发现问题及时纠正;制剂质量要达到均质可靠，必须严格执行标准操作规程，岗位操作要求串联复核。批生产记录应做到指令与记录的合一，准确地反映制剂配制全过程，以便能从中看出配制是否按工艺规程进行，各工艺参数是否在要求的范围内;每批制剂均应检查投入和产出的物料平衡，如有显著差异，必须查明原因，在确认没有潜在的质量事故后，方可按正常程序处理;严格质检是关键，更是保证制剂质量的重要环节，对每一批原料药、药用辅料应按照药品标准项下的规定完成全部检验项目，成品质量控制要坚持高标准、严要求，没有合格检验报告不得放行使用。医院应加强生产过程的管理和监控，减少差错事故的发生，从根本上杜绝不合格制剂用于临床的可能性[5]。

3 制剂清场的管理

3.1 制剂清场

制剂清场包括前清场和后清场，前清场是指每次生产前，按照生产岗位操作规程要求检查上一班次(批次)的清场记录及“清场合格证”，如不符合要求可再次按本岗位“清场标准操作规程”清场。后清场指每次配制结束后进行的清场。清场要求将生产过程中用的原料及时密封归位，器具清洗消毒后放回指定位置;设备内外不得遗留废包装、剩余药品及残留物等;清场最后，把使用的扫把、毛巾、拖把进行洗涤、清洁保管，关闭整个生产用水的管道并切断设备电源，清洁和清场记录并入该批生产记录;清场结束后，经生产部门质量员复查合格后，发给“制剂清场合格证”，作为下一个品种(或同一个品种不同规格)的生产凭证。没挂有“清场合格证”的，不得进行下一步生产。

3.2 体会

“甲氨蝶呤事件”是2007上海华联制药厂在生产注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等部分批号的药品中，因设备清洗不当混入了微量的硫酸长春新碱，引发了多个批次的药品被污染。这是一次制剂清场中的遗留物造成药品污染的典型事例。有些医院生产部门把药品的配置和灌装看得尤为重要而忽视清场工作。在药品生产的过程中，清场工作贯穿于每个环节中，它不只是为了清洁，更是为了防止制剂配制中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染。清场要求各生产工序结束后必须进行清洁和消毒，对物料、生产设备、管道、台面、地面等进行彻底的清理检查，不允许有上一次制剂配制的残留物;更换品种或批号时应进行彻底清理及检查作业场所，非专用设备、管道、容器、工具应按照规定拆洗或灭菌;除每天配制完成后的清场洗消外，每周用不同的消毒液进行彻底擦洗消毒、空气消毒等，以保证药品配制在洁净的环境中进行;清场结束后，应按照清场规范认真填写清场记录，清场合格证应注明有效期限，超过规定的时间应重新安排清场。医院制剂由于品种多、剂型多，经常存在交叉配制现象，清场工作就显得特别重要。

4 制剂标签和说明书的管理

4.1 标签和说明书管理

GPP对标签的管理与使用说明书有明确的规定:制剂的标签及说明书内容必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，不得随意更改;毒麻药品标签及说明书应有明显标志，应专柜存放、专人保管，不得流失，购入与发放要有完整的验收、入库、贮存、发放及销毁记录;不合格标签及说明书不得退回印刷厂。

4.2 体会

“刺五加事件”的起因是2008年7月昆明特大暴雨，造成一批库存的刺五加注射液被雨水浸泡，完达山药业公司云南销售人员从公司调来包装标签，更换了标签后重新销售，使得部分样品中被检出了多种细菌，导致部分患者发生了严重不良事件。目前仍有些制剂室管理人员质量意识淡薄，对包装标签管理不严，任意修改标签的规格和内容，打印批号不规范，甚至把标签、说明书随意放置。建议医院制剂室严格规范制剂标签的管理，对每批生产工序结束后，未使用完已经打印过批号、效期的标签，要重新清点，严格执行销毁制度，并做好销毁记录;严格检查实用数、残损数及剩余数之和与领用数的差额，如有不符查明原因，应写出偏差报告上交主管处理;药品监督部门的检查不应停留在教育阶段，对明知故犯的单位应通告批评，限期整改，甚至撤销其制剂文号或吊销制剂许可证等[6]。

[1]石 嫱.论医院制剂的风险成因和风险管理措施[J].中国药师，2009，12(11):1 654.

[2]马尔丽.中国医院制剂的历史、现状和发展策略[J].中国药事，2007，21(9):713-715.

[3]王 毅，罗运兴.医院制剂实行分类管理的建议[J].中国药房，2008，19(19):1 453-1 454.

[4]陆晓和，刘光来，魏群利，等.《医疗机构制剂配制质量管理规范》在军队医院制剂室的实施[J].医学研究生学报，2007，20(10):1 064-1 067.

[5]田 勇.对医疗机构制剂配制与使用管理的调研报告[J].中国药事，2006，20(4):208-209.

[6]郄革红，姜 玉，杜建红。医疗机构制剂标签管理应该规范[J].药学实践杂志，2004，22(5):302-303.