张伟伟，张一娜，迟啸威

脂蛋白相关磷脂酶A2（1ipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）是磷脂酶A2超家族中的一种亚型，也被称为血小板活化因子乙酰水解酶（PAF－AH），呈非钙离子依赖性，是一种血管特异性炎症酶，主要由单核－巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，水解动脉粥样硬化斑块部位sn－2位含有多不饱和脂肪酰基的氧化磷脂，在血浆中80%与低密度脂蛋白（LDL）结合，与载脂蛋白（apoB）结合，15%～20%与高密度脂蛋白（HDL）结合，其余与极低密度脂蛋白（VLDL）结合。最初的体外试验［1］证明Lp－PLA2能水解炎性物质血小板活化因子（PAF）而被认为具有抗动脉粥样硬化（AS）的作用。然而，后来大量体内调查结果推翻了这一观点，认为它具有致动脉粥样硬化作用［2，3］，原因可能是体外它主要与HDL结合，而在体内主要与致动脉粥样硬化的LDL结合。循环中Lp－PLA2与LDL形成LDL－Lp－PLA2复合物进入血管内膜，在内膜LDL上的卵磷脂被氧化生成氧化卵磷脂，Lp－PLA2水解氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂（Lyso－PC）和氧化型游离脂肪酸（ox－FFA），后二者为促炎介质，能刺激产生黏附分子和细胞因子，促进单核细胞向血管内膜聚集，并衍生为巨噬细胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）变成泡沫细胞，最终聚集成AS斑块。释放细胞因子和蛋白酶，降解纤维帽的平滑肌细胞和胶原基质，诱导局部产生基质金属蛋白酶（MMPs），使斑块纤维帽变薄，完整性破坏，同时，聚集的单核巨噬细胞等进一步产生Lp－PLA2，形成恶性循环，加重斑块进展，斑块破裂、血栓形成，促发心血管事件［4］。

Lp－PLA2为血管特异性炎症因子，不易受全身因素如肥胖／胰岛素抵抗，感染和风湿性疾病等影响，较传统的炎症标志物如纤维蛋白原（Fbg）、C反应蛋白（CRP）等显示出与心血管疾病更密切的关系［5，6］。因此，可能具有更重要的应用价值，近年的研究表明，Lp－PLA2可能应用的领域如下。

1 预测斑块易损性，评价冠脉病变的活动性

急性冠脉事件的发生主要原因是易损斑块。如何检测易损斑块对于降低冠脉事件发生率至关重要。最近，Kolodgie等［7］采用抗体染色方法，显示Lp－PLA2极其显著地表达在薄纤维帽斑块的边缘，易损、破裂斑块的坏死核心和巨噬细胞周围，相对弱染色的是非进展性病变的斑块。这些发现提示，Lp－PLA2能正向调节巨噬细胞凋亡，促进斑块不稳定。Lp－PLA2在薄纤维帽斑块和破裂斑块中高产出，释放到血循环中，可以作为预测斑块易损性的炎症生物标记物。Lp－PLA2的产物Lyso－LPC和ox－FFA被假定是决定斑块稳定性的关键。Lp－PLA2浓度水平能反映冠脉病变活动性，有助于病情判断。Lp－PLA2的变化可作为血管炎症的标志物，评价炎症反应程度，反映了斑块稳定性，评价病变活动性。

2 独立的预测冠脉事件或其他不良心血管事件

多个流行病学研究显示，在人体血浆Lp－PLA2水平与总胆固醇（TC）、LDL、Fbg、apoB呈正相关，而与HDL呈负相关，与年龄、体重指数（BMI）、吸烟、血压、三酰甘油（TG）、白细胞计数（WBC）及CRP无明显的关联［8］。尽管性别、种族及国家有很大变异，基础疾病不同或有无，多变量分析后，高水平的Lp－PLA2与心血管事件的高风险相关，呈剂量依赖性。它独立于常规的危险因素，可作为冠心病的一级预防和二级预防［8］。

大量前瞻性研究显示，Lp－PLA2高水平与心血管事件的高风险独立相关。在MONICA［9］研究中，934名健康45岁～64岁德国男性，其中患有冠脉事件的人群Lp－PLA2平均水平显著升高，在控制了传统危险因素和CRP后，Lp－PLA2水平的标准差每升高1，未来发生冠心病事件的可能性就增加37%。高水平Lp－PLA2（＞290.8μg／L）和高水平CRP（＞3mg／L）联合显著增加未来发生冠脉事件的风险，成为识别高危病人的补充。WOSCOPS［2］是一个用来评估普伐他汀在高胆固醇血症苏格兰男性中应用的试验，在校正年龄、收缩压、血脂等危险因子和高敏C反应蛋白（hs－CRP）、Fbg、WBC等炎性标记物后，Lp－PLA2水平的最高五分位数与最低五分位数相比发生CHD风险高两倍多，证明了Lp－PLA2为强有力的炎症标志物。ARIC［10］是一个为期6年的前瞻性队列研究，对象是12 819例美国健康中年男女，仅在LDL水平＜130mg／dL时，Lp－PLA2与CRP水平升高组具有发生CHD事件的高风险，调整CRP后冠心病事件风险仍显著增加，Lp－PLA2与CRP均与冠心病独立的显著相关。在调整了LDL后，Lp－PLA2的危险预测能力显著减弱。Rotterdam研究［11］是前瞻性队列研究，研究群体是年龄大于55岁的冠心病者和对照组健康人群，采用Cox风险比例回归模型分析，校正了传统风险因素和炎症标志物后，无论胆固醇水平高低，Lp－PLA2活性最高四分位数与最低四分位数相比冠心病事件发生的风险显著增加，提示Lp－PLA2与发生冠心病事件风险独立相关。Brilakis等［12］结合冠脉造影评价冠脉病变程度，证明 了-高-水-平-的-Lp－PLA2-与-发-生-不-良-事件高风险相关，每SD的危险比（HR）是1.28（95%CI：1.06～1.54，P＝0.009），独立于传统危险因素和CRP，在调整了多变量后仍然显著。

血浆Lp－PLA2活性与其浓度呈正相关（r＝0.8 6）［13］。Lp－PLA2的量和活性都能很好地预测心血管事件风险［14］。Lp－PLA2量及活性比较，目前更喜欢用Lp－PLA2量，因为它有独立的预测价值，能更广泛的预测不良血管事件，易通过商业的标准测定法测得。

3 判断病变严重程度

Erik Berg Schmidta等［15］对291例患者行冠脉造影结果进行分类，0支、1支、2支、3支血管病变组Lp－PLA2水平分别为205μg／L、217μg／L、217μg／L、230μg／L。因此，可看出三支血管病变组比没有冠心病组水平明显升高。在调整了血脂、年龄和体重指数后仍具有显著的意义。

Brilakis等［12］根据冠脉造影结果分类为无病变组、弱病变组（10%～50%狭窄组），在三支主干血管中分别有1支、2支、3支血管狭窄至少50%，在无病变组均值是223μg／L，有轻度冠心病组是248μg／L，在1支、2支、3支病变组分别是243μg／L、251μg／L、263μg／L。在更广泛的病变组水平更高，但在调整了临床和血脂后，这个发现不再具有统计学意义。

余华等［16］不稳定型心绞痛组和心肌梗死组Lp－PLA2活性均显著高于正常对照组（P＜0.05）。但不稳定型心绞痛和心肌梗死两组之间并没有差别，Lp－PLA2活性随着冠脉病变支数和Gensini积分的增加而升高。Lp－PLA2活性能反应冠脉病变的稳定性，与冠脉病变严重程度有关。刘甲兴等［17］发现Lp－PLA2活性越高，冠脉病变严重程度越重，两者明显相关。

4 识别残余风险

尽管心血管病患者给予他汀类药物，抗血小板药等积极治疗，患者仍有很高的残余风险。越来越多的文献表明，Lp－PLA2识别高心血管病风险人群的残余风险的能力。

PROVE IT TIMI－22［18］试验给予急性冠脉综合征患者早期降低血LDL，尽管血浆胆固醇水平降低，22.4%患者LDL达1.6mmol／L，随访两年半发生急性冠脉综合征和猝死的危险仍然很高，发生率是五分之一，早期用Lp－PLA2进行危险分层意义不大。但在大剂量他汀类药物治疗急性冠脉综合征30d后，Lp－PLA2水平较高组再发心血管事件的危险性升高。在校正多种变量后，两者显著独立相关。2006年AHA／ACC更新了冠脉及其他血管疾病的二级预防的标准，推荐继续应用2004年ATPⅢ对于极高危患者要将LDL降到70mg／dL以下的标准，并提出是否可以用炎症标志物如CRP、Lp－PLA2识别高危患者，即那些已通过积极治疗LDL＜100mg／dL但仍可能有大量的残余风险者。

5 进行危险分层的再分类

目前的检测方法常低估心血管病的风险，尤其在中等危险组的患者（即有两个以上传统危险因素或10年Framingham危险积分是10%～20%），Lp－PLA2的检验特别适用于有中等危险组的患者［19］，用于高风险患者的再分层进行二级预防。美国食品药品管理局（FDA）已批准了测定Lp－PLA2的量来筛选心血管事件的高风险人群，但尚需大型的临床试验来证实量和活性哪种方法更有效。FDA确认Lp－PLA2的量＞235μg／L定义为增高，＜200μg／L定义为低水平，200μg／L～235μg／L定义为临界增高。有中等危险且Lp－PLA2的水平大于2 0 0 ng／mL被再归类为有CHD的高危因素，有冠心病或其等位证者并且伴Lp－PLA2水平大于200μg／L考虑为极高风险。根据Lp－PLA2水平，结合患者的临床资料，进行心血管风险分层，确立治疗方案。

6 评价治疗效果

尽管目前FDA并未允许Lp－PLA2作为直接的治疗靶目标，要强调的是Lp－PLA2的水平治疗前后的差别可以反应病情的变化。

虽然大部分研究支持Lp－PLA2作为一个独立的冠心病的危险标志物。但是一些研究则持有不同观点，WHS［20］研究是一随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性巢式研究，随访3年健康中年妇女，观察发生心血管事件的风险。发现心血管事件组与对照组相比，Lp－PLA2水平显著升高，在多变量分析后，不再有统计意义。研究者认为Lp－PLA2不是妇女心血管风险强预测指标。考虑与研究群体数量较小，对象是女性有关，需要大型试验来进一步明确。

7 小 结

从炎症角度出发，对于识别潜在高风险人群并且为新一种治疗升高的Lp－PLA2水平能预测增加的冠脉事件风险，独立于传统危险因素与CRP、WBC等炎性标志物。可以早期发现易损斑块，识别残余风险。识别潜在高风险人群，进行危险再分层，特别是对于中危组患者，早期干预，积极治疗，降低心血管疾病的发病率及死亡率具有重要价值。以上面论述为基础，新一种药物Darapladib特异性的抑制Lp－PLA2，进而降低心血管事件，目前正在试验阶段，有望成为一种新的治疗途径。

［1］ Stafforini DM，Mc Intyre TM，Zimmerman GA，et al.Platelet－activating factor acetylhydrolases［J］.J Biol Chem，1997，272：17895－17898.

［2］ Henig NR，Aitken ML，Liu MC，et al.Effect of recombinant human platelet－activating factor acetylhydrolase on allergen－induced asthmatic responses［J］.Am J Respir Crit Care Med，2000，162（2Pt1）：523－527.

［3］ Opal S，Laterre PF，Abraham E，et al.Recombinant human platelet－activating factor acetylhydrolase for treatment of severe sepsis：Results of a phaseⅢ，multicenter，randomized，double－blind，placebo－controlled，clinical trial［J］.Crit Care Med，2004，32：332－341.

［4］ Winkler K，Winkelmann BR，Scharnagl H，et al.Platelet－activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors：The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study［J］.Circulation，2005，111（8）：980－987.

［5］ Winkler K，Hoffmann MM，Winkelmann BR，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2predicts 5－year cardiac mortality independently of established risk factors and adds prognostic information in patients with low and medium high－sensitivity C－reactive protein（the Ludwigshafen risk and cardiovascular health study）［J］.Clin Chem，2007，53：1440－1447.

［6］ Packard CJ，O’Reilly DS，Caslake MJ，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2as an independent predictor of coronary heart disease.West of Scotland Coronary Prevention Study Group［J］.N Engl J Med，2000，343（16）：1148－1155.

［7］ Kolodgie FD，Burke AP，Skorija KS，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26：2523－2529.

［8］ Anderson JL.lipoprotein－associated phospholipase A2：An independent predictor of coronary artery disease events in primary and secondary prevention［J］.Am J Cardiol，2008，101（suppl）：23F－33F.

［9］ Koenig W，Khuseyinova N，Lowel H，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2adds to risk prediction of incident coronary events by C－reactive protein in apparently healthy middle－aged men from the general population：Results from the 14－year follow－up of a large cohort from southern Germany［J］.Circulation，2004，110（14）：1903－1908.

［10］ Ballantyne CM，Hoogeveen RC，Bang H，et al.Lipoprotein－associ－ated phospholipase A2，high－sensitivity C－reactive protein，and risk for incident coronary heart disease in middle－aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）study［J］.Circulation，2004，109（7）：837－842.

［11］ Oei H－HS，Van der Meer IM，Hoffman A，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke：The Rotterdam Study［J］.Circulation，2005，111（5）：570－575.

［12］ Brilakis ES，McConnell JP，Lennon RJ，et al.Association of lipoprotein－associated phospholipase A2levels with coronary artery disease risk factors，angiographic coronary artery disease，and major adverse events at follow－up［J］.Eur Heart J，2005，26（2）：137－144.

［13］ Caslake MJ，Packard CJ，Suckling KE，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2，platelet－activating factor acetylhydrolase：A potential new risk factor for coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2000，150（2）：413－419.

［14］ Garza CA，Montori VM，Mc Connell JP，et al.Association between lipoprotein－associated phospholipase A2and cardiovascular disease：A systematic review［J］.Mayo Clin Proc，2007，82：159－165.

［15］ Erik Berg Schmidta，Wolfgang Koenigb.Lipoprotein－associated phospholipase A2concentrations in plasma are associated with the extent of coronary artery disease and correlate to adipose tissue levels of marine n－3fatty acids［J］.Atherosclerosis，2008，196：420－424.

［16］ 余华，章扬龙.脂蛋白相关磷脂酶A2活性和急性冠脉综合征的相关性研究［J］.河北北方学院学报，2010，27（3）：23－25.

［17］ 刘甲兴，郑兴，秦永文，等.脂蛋白相关性磷脂酶A2活性能反应冠状动可反映冠状动脉粥样硬化病变的严重程度［J］.第二军医大学学报，2006，27（4）：391－395.

［18］ O’Donoghue M，Morrow DA，Sabatine MS，et al.Lp－PLA2and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT TIMI－22（PRavastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection－Thrombolysis in Myocardial Infarction）trial［J］.Circulation，2006，113（14）：1745－1752.

［19］ Davidson MH，Alberts MJ，Anderson JL，et al.Consensus panel recommendation for incorporating Lp－PLA2testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines［J］.Am J Cardiol，2008，101：51F－7F.

［20］ Blake GJ，Dada N，Fox JC，et al.A prospective evaluation of lipoprotein－associated phospholipase A2levels and the risk of future cardiovascular events in women［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38（5）：1302－1306.