李红波，林 雷，陈 春，严 蕾

(1.湖北省远安县人民医院麻醉科 444200；2.三峡大学第一临床医学院麻醉科 443003)

在现代气管插管全身麻醉中由于肌肉松弛剂的常规使用，使得观察吸入麻醉药的效能不能再依靠体动反应。能阻滞伤害性刺激所引起的肾上腺素能反应的最低肺泡气浓度(the minimum alveolar concentration which blocks the adrenergic response to a noxious stimulus,MACBAR)常用于评估术中吸入麻醉药的剂量。

研究显示，阿片类药物能显著减低吸入麻醉药的MACBAR[1-2]。瑞芬太尼是一种选择性作用于μ受体的超短效阿片类制剂，起效快，镇痛效果好且不经肝、肾代谢[3]。非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)作为超前镇痛的重要成员，可增强阿片类药物的镇痛效果和减少阿片类药物的剂量及不良反应等[4]。氟比洛芬酯为NSAIDs的一种，有报道它可使七氟醚的MACBAR降低28%[5]。然而关于氟比洛芬酯联合瑞芬太尼对七氟醚MACBAR的影响尚未见报道。本研究拟用改良序贯法观察氟比洛芬酯在瑞芬太尼靶控输注下对七氟醚MACBAR的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2011年1月至2011年7月择期全麻下行腹部手术患者76例，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄20～50岁，切口长度至少10 cm。排除标准：腹腔镜手术者；肥胖[体质量指数(BMI)>30 kg/m2者]；高血压患者；严重心、肺、肝、肾及血液系统功能障碍患者；消化道溃疡患者；长期饮酒及药物滥用者；围术期使用影响心血管系统反应的药物；有阿司匹林哮喘，正在使用喹诺酮类药物者。

1.2分组方法 采用电脑生成随机数字表，将患者随机分为4组：七氟醚+1 ng/mL瑞芬太尼 (A1组，n=24)；七氟醚+3 ng/mL瑞芬太尼 (A3组，n=21)；七氟醚+1 ng/mL瑞芬太尼+1 mg/kg氟比洛芬酯(F1组，n=17)；七氟醚+3 ng/mL瑞芬太尼 +1 mg/kg氟比洛芬酯(F3组，n=14)。

1.3麻醉方法 患者术前禁饮食8 h，不用术前针。入室后建立静脉通路输注林格氏液10 mL/kg，连接Datex-Ohmeda多功能麻醉监护仪进行常规监测，用麻醉气体监测仪监测吸入和呼出的七氟醚浓度及呼气末CO2分压(PETCO2)。经面罩吸纯氧3 min后开始麻醉诱导，瑞芬太尼效应室浓度3 ng/mL靶控输注(CP-600TCI型注射泵，北京思路高医疗科技有限公司，输注模型Minto，配药浓度20 μg/mL)，同时静注丙泊酚2 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg。待患者意识消失，肌松满意后行气管插管，接Fabius Tiro麻醉机行机械通气，维持PETCO2在32～35 mm Hg，并开始吸入七氟醚(日本丸石制药株式会社/雅培公司，批号：H20040586)，氧流量设置在10 L/min，预设七氟醚浓度以呼出浓度为标准，达预定浓度后氧流量调至1 L/min。在手术切皮前保持预定浓度至少20 min。A1、F1组患者在诱导后瑞芬太尼浓度减为1 ng/mL，A3、F3组患者维持原浓度输注，F1及F3组在切皮前15 min给予氟比洛芬酯(北京泰德制药有限公司，批号：5040T)1.0 mg/kg缓慢静注1 min以上。记录各患者麻醉诱导前、切皮前2 min、切皮后5 min内每分钟的HR和MAP，取切皮前两次测量值的平均数为基础值，切皮后5次测量值的均数为切皮后均值。切皮前MAP<50 mm Hg需使用麻黄素等药物则排除实验，相同的七氟醚浓度用于下一实验对象。实验结束立即静注咪达唑仑0.05 mg/kg。术后24 h随访患者有无术中知晓。

1.4MACBAR的测定 采用改良的序贯法， A1、A3、F1、F3组均以呼气末七氟醚浓度2.5%开始实验。若患者反应为阳性(切皮后MAP和心率中任何一项均值超出基础值的15.0%)，则下一例七氟醚浓度上调0.5%；若患者反应为阴性(切皮后MAP和心率均值升高幅度小于基础值的15.0%)，则下一例七氟醚浓度下调0.5%，直到观察到3个连续的上下波形出现。将3个波形的终点值设为平衡点，其后以0.2%的级差按前述方法继续实验直至出现4次阴性-阳性交换点。根据平衡点后阴性结果与阳性结果的中点的均值计算出每组的七氟醚MACBAR。

2 结 果

2.1患者的一般情况 76例患者均完成实验，4组患者性别构成比、年龄、身高、体质量、麻醉诱导前基础心率和MAP、切皮前心率和MAP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术后随访均未见术中知晓事件发生。

2.2七氟醚MACBARA1、F1组七氟醚的MACBAR分别为2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)和1.65%(95%CI：1.5%～1.9%)，F1组较A1组减少18.8%，差异有统计学意义(P<0.01)；A3、F3组七氟醚的MACBAR分别为0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)和0.35%(95%CI：0.2%～0.4%)，F3组较A3组减少12.5%，但差异无统计学意义(P>0.05)；与A3组比较，F3组七氟醚MACBAR减低12.5%，但差异无统计学意义(P>0.05)。A1、A3、F1和F3组应用改良序贯法进行实验的反应曲线见图1～4。

2.3各组七氟醚ED50和ED95通过Probit法计算得出，A1组七氟醚ED50和ED95分别是2.14%(95%CI：1.97%～2.35%)和2.4%(95%CI：2.25%～3.17%)，A3组七氟醚ED50和ED95分别是0.46%(95%CI：0.32%～0.62%)和0.66%(95%CI：0.54%～1.30%)，F1组七氟醚ED50和ED95分别是1.65%(95%CI：1.42%～1.82%)和1.91%(95%CI：1.76%～2.58%)，F3组七氟醚ED50和ED95分别是0.36%(95%CI：0.19%～0.54%)和0.56%(95%CI：0.43%～1.20%)。各组的ED50与序贯法计算得出的MACBAR比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 A1组切皮时序贯反应曲线

图2 F1组切皮时序贯反应曲线

图3 A3组切皮时序贯反应曲线

图4 F3组切皮时序贯反应曲线

3 讨 论

氟比洛芬酯是非选择性NSAIDs靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素生物合成[6-7]，减轻手术创伤的炎症反应，减弱有害刺激引起的外周和中枢敏感化，从而起到镇痛作用。脂微球可选择性聚集在炎症组织和血管损伤部位，使药物具有靶向性，可靶向作用在手术切口及炎症部位[7]。该制剂药效更强，起效更迅速，10～15 min出现镇痛作用，持续时间大于6 h[8]，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。作为超前镇痛药能抑制或减轻应激反应，并能减少术后镇痛药物的用量[9]。

刘志慧和吕黄伟[5]研究了氟比洛芬酯对七氟醚的MACBAR的影响，发现与吸入麻醉剂有协同作用，可降低七氟醚的MACBAR。但在现代平衡麻醉中，吸入麻醉药常常与阿片类药物联合使用。本研究发现，瑞芬太尼靶控浓度在1 ng/mL时，七氟醚MACBAR为2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)，氟比洛芬酯可降低七氟醚的MACBAR；瑞芬太尼靶控浓度在3 ng/mL，七氟醚MACBAR为0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)，氟比洛芬酯可减低七氟醚的MACBAR，但差异无统计学意义(P>0.05)。分析原因可能为大剂量瑞芬太尼掩盖了其相关效应，但亦不能排除氟比洛芬酯具有封顶效应的可能。

在本研究中，A1组七氟醚MACBAR略高于龙键晶和张宏[10]的研究结果，分析原因可能与其诱导时使用了咪达唑仑有关；但低于Andrea等[11]的研究结果3.96%(95%CI：3.69%～4.23%)，可能与所用药物剂型及种类差异有关。A3组七氟醚MACBAR与国内、外研究结果基本一致[10-11]。本研究中F3组七氟醚MACBAR仅只有0.35%，已低于七氟醚的清醒期MAC(MACawake，0.68%)，提示患者可能发生术中知晓，但术后访视均未发现有术中知晓，这可能与及时使用了咪达唑仑有关，但氟比洛芬酯及瑞芬太尼是否改变了七氟醚的MACawake并无文献报道，还有待于进一步研究。

本研究采用改良序贯法，在国内外大量基础及临床药理研究中已被广泛应用[12-13]，保证了研究方法的准确性，使实验数据更具说服力。诱导时瑞芬太尼采用3 ng/mL的效应室浓度以充分抑制插管时的应激反应，这可能是本研究的不足之处。但在插管后立即调整至实验浓度，并在切皮前维持至少20 min，根据瑞芬太尼的药代动力学和药效学特点，切皮时已达到效应室平衡浓度。

研究中没有直接测定瑞芬太尼及氟比洛芬酯的血浆药物浓度，可能是本研究的另一不足，但Minto等[14]的输注模型是一个较成熟的靶控输注模式，已被证明能准确预测瑞芬太尼的血浆和效应室浓度[14]。

本研究显示，A1、F1组七氟醚的MACBAR分别为2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)和1.65%(95%CI：1.5%～1.9%)，F1组较A1组减少18.8%，差异有统计学意义(P<0.01)；A3、F3组七氟醚的MACBAR分别为0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)和0.35%(95%CI：0.2%～0.4%)，F3组较A3组减少12.5%，但差异无统计学意义(P>0.05)，为超前镇痛的临床合理用药提供了依据。

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