赵 婧 屈 艺 母得志

P53蛋白是DNA损伤的关键调节因子，对P53的严格调控是哺乳动物细胞存活所必须的，P53过多表达或不当的激活使细胞死亡，而表达减少或失活则导致肿瘤的发生。编码P53的基因在肿瘤中常发生突变或缺失，分别在1980年和1990年发现的鼠双微基因MDM2和MDM4在许多肿瘤中扩增和过表达，并可导致P53蛋白的失活［1］。通过与P53相互作用对其发挥调节作用的蛋白超过160种，几乎每月都会发现一种新的P53调节蛋白。而MDM2和MDM4不仅在肿瘤中表达经常发生变化，在胚胎发育过程中也对P53发挥特异性的抑制作用［2］。因此进行MDM2和MDM4对P53调控的研究，具有重要的病理生理意义。

一、MDM2和MDM4的蛋白结构

人类MDM2(HDM2)和MDM4(HDM4)分别含有491和490个氨基酸序列，蛋白结构相似，都含有三个进化保守的结构域:与P53 N端连接的N端结构域，一个锌指结构域(功能仍不明确)及C端的RING(really interesting new gene)结构域。还含有特异性的酸性序列结构域［3］。

X射线衍射晶体分析法明确了MDM2 N端与P53 N端主要通过疏水作用结合。P53疏水面的Phe19、Trp23和Leu26嵌入到 MDM2由13个氨基酸形成的疏水裂隙中，同时结合界面还有3处分子间的氢键相连以稳定这种结合［4］。MDM4有10个疏水氨基酸与MDM2相同，形成的疏水裂隙与MDM2相似［5］。在MDM2 N端含有的一段“lid”序列也参与P53－MDM2的相互作用，这段序列在MDM4中完全不同，说明MDM2和MDM4与P53的相互作用具有明显差异。最近研究还发现，MDM2与P53 N端结合后发生构象改变，有利于稳定MDM2的酸性序列结构域与P53的DNA结合域结合［6］。MDM4是否有此作用仍不清楚。

C端的RING结构域有利于MDM2和MDM4形成同源或异源二聚体［7］。MDM2的RING结构域对于其E3泛素蛋白连接酶活性十分重要，而MDM4没有泛素酶活性。……