宋淑菊(综述)，段 婷(审校)

(首都医科大学附属北京友谊医院风湿科，北京100050)

B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)是肿瘤坏死因子超家族的成员，其作用主要是在三种特异性结合的受体跨膜激活、钙调和亲环素配基相互作用因子(transmem-brane activator and CAML-interactor，TACI)、B 细胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)和 B细胞活化因子受体(B cell activating factor receptor，BAFF-R)相互协调作用下产生的。它能促进B淋巴细胞增生、分化和产生免疫球蛋白，在体液免疫中起着重要作用［1］。干燥综合征(Sjögren's syndrome，SS)是一类以损伤外分泌腺而导致口、眼干燥为特征的自身免疫性疾病，其B细胞活性异常，患者血清中出现抗SSA、SSB等抗体，在唾液腺、腮腺、泪腺等外分泌腺中，正常组织被破坏，有成灶状聚集的B淋巴细胞浸润。BLyS及其受体在SS的发病中起着重要作用，现就其作用及相应的治疗前景予以综述。

1 BLyS与SS的关系

1.1 BLyS的结构、表达及功能 人BLyS基因定位于染色体13q32～34，其表达产物是一个典型的Ⅱ型跨膜蛋白，在体内BLyS有膜结合型和可溶性两种活性形式，膜结合型BLyS全长为285个氨基酸，由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其中47～73氨基酸为跨膜区，74～285氨基酸为胞外区，133～285氨基酸为其发挥功能的主要区域。128～285位氨基酸残基区域含有与受体结合的结构域。可溶性BLyS是由膜结合型BLyS在第132或133氨基酸残基位置上发生水解脱落而形成，含有152个氨基酸。BLyS具有肿瘤坏死因子家族特征性结构，富含β-折叠片层的同源三聚体，在三聚体的中央含两个镁离子，能够稳定蛋白功能。

BLyS主要在脾脏、淋巴结和骨髓中表达，在胎盘、心脏、肺、胎肝、胸腺及胰腺中少量表达。BLyS以溶解或结合形式在各种细胞膜上表达，包括单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞、活化的T细胞、中性粒细胞以及抗原递呈细胞。白细胞介素(interleukin，IL)10、干扰素(interferon，IFN)γ和IFN-α可促进BLyS的表达，IL-4 可抑制 BLyS 的表达［2］。

BLyS具有调控B细胞成熟、促进免疫球蛋白分泌、辅助T细胞活化和参与自身免疫等功能。BLyS有明显的B细胞趋向性，是脾脏生发中心形成、抗体亲和力成熟、记忆B细胞形成及B细胞正常发育的必要条件。研究发现［3］，存在于骨髓中的B细胞的发育和选择不依赖于BLyS，但当B细胞离开骨髓，BLyS便成为外周B细胞存活和成熟以及T、B细胞激活的主要细胞因子。BLyS是B细胞增生、分化的共刺激因子，可诱导活化的B细胞分泌IgG、IgM和IgA等。BLyS还可增加T细胞依赖和非T细胞依赖的抗体反应。BLyS与其受体结合可激活核因子κB，活化的核因子κB促进Bcl-2家族的抗凋亡基因转录从而抑制B细胞凋亡，导致B细胞生存周期延长，引起持续性体液免疫过程，激发抗体的产生［4］。

1.2 BLyS在SS发病中的作用研究 在对BLyS转基因鼠的研究中发现，随着转基因小鼠的生长，可出现SS样改变，表现为涎腺炎和唾液分泌减少，颌下腺组织学分析有灶性的淋巴细胞浸润和腺体破坏，与人SS的临床特征相同。

在人SS患者的唾液腺中BLyS表达水平升高。Szodoray等［5］研究表明，在有炎症的涎腺中BLyS的表达水平明显上调。对涎腺组织中BLyS表达细胞的凋亡研究表明凋亡水平的下降导致了局部组织的BLyS过表达。在涎腺组织中过表达BLyS的细胞来源研究中，Lavie等［6］发现，SS患者唾液腺中浸润的炎性细胞及导管上皮细胞高表达BLyS蛋白，而腺泡细胞则不表达，并且BLyS阳性细胞的周围出现大量的B细胞。正常对照组的唾液腺中，一些导管上皮细胞弱表达BLyS，腺泡细胞不表达BLyS，免疫荧光染色证明SS患者中表达的BLyS的细胞主要为T淋巴细胞和巨噬细胞。Daridon等［7］用原位杂交法测定BLyS转录体与染色的膜标志物结合，反转录-聚合酶链反应测定培养的上皮细胞来研究SS患者涎腺中表达BLyS的细胞，结果观察到BLyS转录体不仅在上皮细胞和T淋巴细胞上表达，也在局部浸润的B细胞上表达。Ittah等［8］在研究SS损伤的主要靶向细胞涎腺上皮细胞产生和表达BLyS的情况时，用IL-10、肿瘤坏死因子 α、IFN-α、IFN-γ 分别和涎腺上皮细胞培养，结果 IFN-α的刺激明显增加了 BlyS mRNA在SS患者涎腺上皮细胞上的表达，这些细胞在SS的发病机制中起着重要作用。

在SS患者的血清中同样发现BLyS表达水平升高。Mariette等［9］测定SS患者血清BLyS水平并分析其与自身抗体的相关性，结果表明SS患者血清BLyS水平高于健康对照者;抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性患者血清BLyS水平高于阴性患者;出现高丙种球蛋白血症的患者血清BLyS高于其他患者，说明SS患者血清BLyS水平是升高的，并与自身抗体水平明显相关。Candon等［10］研究也发现SS患者血清抗SSA和SSB抗体水平和循环中的BLyS水平明显相关。BLyS在激活特异性自反应B细胞和调节体内自身抗体产生中起重要作用。国内研究也证实［11，12］，血清 BLyS 水平与 SS 患者的免疫球蛋白IgG、丙种球蛋白、类风湿因子呈正相关，与高滴度的自身抗体也存在着相关性。

在对SS患者外周血单个核细胞、单核细胞和T细胞的BLyS表达的研究中发现，外周血单个核细胞和单核细胞的BlyS mRNA水平没有差异，单核细胞是分泌BLyS的主要细胞，IFN-α刺激后BlyS mRNA水平明显增高，患者T细胞分泌BLyS高于对照组，但低于单核细胞水平，刺激T细胞没有改变BlyS的分泌水平［13］。

在研究SS患者的外周血B细胞凋亡情况及BLyS对与IgG产生有关的B细胞的影响时，发现SS的Bcl-2阳性B细胞明显增加，凋亡率降低［5］。明显的抗凋亡作用可能是由BLyS和B细胞细胞因子介导的，在高丙种球蛋白血症患者中尤其显著。体外实验服用人可溶性BLyS可以导致明显的B细胞凋亡减少，且在SS尤为显著。这些发现证实增高的BLyS提供抗凋亡信号给B细胞。因此，导致SS患者B细胞的寿命延长，进一步促发抗体的产生。而且通过BLyS刺激的异常凋亡反应，可保持病理性的B细胞刺激作用，继而使体液自身免疫反应延续。

多项研究结果都提示BLyS在SS发病中起着重要作用。BLyS刺激B细胞活化，产生大量自身抗体，这是持续存在的自身抗原促进自身免疫性B细胞打破免疫耐受的结果［14］。在SS中BLyS过表达可导致B细胞转化阶段自身反应性B细胞增生，BLyS过表达与B细胞耐受被打破和自身抗体的产生有关，还与B细胞亚型的异常分布和血中B细胞高反应性有关。

2 BLyS受体与SS的关系

2.1 BLyS受体的结构、分布与功能 BLyS的受体有三个，分别是BCMA、TACI和BAFF-R，属于肿瘤坏死因子受体家族成员，三种受体主要在B细胞上表达，均通过一个小的结构域结合BLyS，受体的表达受T、B细胞的控制。BLyS的三种受体在与BLyS结合时发挥的作用不同。BLyS促进B细胞成熟、延长成熟B细胞的寿命以及辅助T细胞活化的作用主要是通过BAFF-R实现的。

BAFF-R是BLyS的特异性受体，它只与BLyS分子结合，不能与肿瘤坏死因子家族的其他配体结合。鼠的BAFF-R与人BAFF-R的同源性为56%，且半胱氨酸残基数量和空间结构高度保守。人BAFF-R基因定位于染色体22q13.1～13.31，由187个氨基酸组成，表达在所有小鼠脾脏B细胞和人类外周血B细胞表面。BAFF-R在其胞外序列中只有4个半胱氨酸残基，构成部分的半胱氨酸富集区结构，是目前发现的最小的半胱氨酸富集区序列，但BAFF-R和BLyS却可以高亲和力结合。BAFF-R与BLyS结合的特异性使其不同于BCMA和TACI。后两者除了与BLyS结合外，还是另一个肿瘤坏死因子家族成员增殖诱导配体的受体，且它们与BLyS的亲和力明显低于BAFF-R与BLyS的亲和力。B细胞的发育受到多种配体/受体间作用的调控，BAFF-R对于BLyS介导的B细胞的增殖、成熟和分化有着明显的正向调控作用，是成熟B细胞生存和产生效应性T细胞依赖性免疫应答所需要的主要受体［15］。

BCMA是一个185个氨基酸组成的非糖基化单链蛋白，为Ⅲ型跨膜蛋白，胞外序列区很短，只有一个半胱氨酸富集区，大多数BCMA蛋白定位于胞内高尔基体内，BCMA基因位于16p13，mRNA全长为1200 bp。BCMA主要表达于成熟的B淋巴细胞和扁桃体生发中心B细胞表面，但更多以分泌型的形式出现。BCMA缺陷对于外周B细胞的数量、成熟B细胞或者各种外周B细胞亚型的分布，以及B淋巴细胞的平均寿命都没有明显的影响或改变，这些表明BCMA似乎是BLyS的“多余受体”。BCMA对B细胞的发育也没有重要的作用，因为BCMA在成熟B细胞到浆细胞分化阶段表达，所以推测它可能在B细胞的激活和终止分化上起着重要的作用。另外，观察到在BCMA缺陷鼠中TACI表达量却有上调，可能增加TACI的表达可以补偿BCMA的功能。

TACI是三个受体中最长的，由293个氨基酸组成，含有2个半胱氨酸富集区，mRNA全长约1.4 kb，是Ⅲ型跨膜蛋白。TACI主要由B细胞和活化的T细胞表达。对TACI-/-小鼠的研究表明［16］，这个受体具有双重效应:一方面TACI参与T细胞非依赖性抗原的免疫应答，起到正向调控作用;另一方面下调B细胞活化和增殖，起到负性调控作用。TACI缺陷的小鼠表现为外周B细胞增多、抗原合成增加，出现自身免疫甚至致死性淋巴增殖现象，提示TACI为BLyS的抑制性受体。TACI在B细胞的自稳和自身免疫中起着重要的负调节作用，对于调节B细胞数量很重要，但是对B细胞的发育没有重要的作用。

2.2 BLyS受体在SS发病中作用的研究 Daridon等［7］研究SS中BLyS及其受体在唾液腺局部表达，从涎腺中单个的T和B淋巴细胞，通过结合不同的染色体受体测定TACI、BCMA、BAFF-R的表达，发现BAFF-R表达在B细胞而不是T细胞，相反处于次要程度的TACI和BCMA表达在迁移的B细胞，而T细胞没有BLyS的受体。Sellam等［17］分析SS患者外周血淋巴细胞BAFF-R的表达，流式细胞分析BAFF-R的平均荧光强度，实时定量反转录PCR测定BAFF-R mRNA水平，结果BAFF-R表达在CD27-和记忆CD27+B细胞，表达在﹤ 0.5%的 T细胞，在 SS患者中BAFF-R在B细胞上的表达明显下降，血清BLyS水平和BAFF-R平均荧光强度呈负相关，BAFF-R表达与SS的腺体外表现和疾病的活动指数相关。结果提示B细胞上BAFF-R水平可能是自身免疫病的一个新的生物标记。

3 BLyS及其受体的临床应用前景

尽管T细胞长期以来被认为是SS发病的主要因素，但最近的研究表明［18］，B细胞异常增殖在SS发病中起着重要作用，因此，SS治疗新的研究方向是针对B细胞的靶向治疗。BLyS与B细胞的分化、生存、活化均有关系。因此，针对BLyS及其受体的临床应用研究是B细胞靶向治疗的重要研究内容之一。在对小鼠的研究中BLyS过表达可出现系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis，SLE)或SS的临床表现和血清学特征，拮抗BLyS治疗可以延缓SLE或SS病情进展，延长存活时间。在治疗小鼠的佐剂性关节炎观察中，也发现拮抗BLyS治疗可以减轻关节的破坏程度。在人类的研究中BLyS过表达和多种风湿病(如SLE、类风湿关节炎、SS、硬皮病、韦格纳肉芽肿、抗中性粒细胞胞浆抗体)有相关性。BLyS拮抗剂治疗人SLE和类风湿关节炎的Ⅱ期临床研究中发现有良好的反应和安全性，抑制或拮抗BLyS可作为治疗人类风湿免疫病的一个靶点［19］。

根据BLyS的功能及作用，人们已开始研制和开发BLyS相关的生物制剂，其中BLyS单克隆抗体和BLyS受体融合蛋白已经进入了临床试验，有可能应用于BLyS介导的自身免疫病的治疗，特别是对伴有高水平的BLyS、高丙种球蛋白血症、大量自身抗体和B细胞淋巴瘤的SS患者。

3.1 BLyS单克隆抗体 BLyS单克隆抗体能够特异性识别并抑制BLyS生物活性，对B细胞有高度亲和力，与B细胞表面的刺激因子结合，阻止B细胞发育分化，使B细胞对天然免疫刺激原失活，使产生自身抗体的B淋巴细胞正常凋亡。BLyS单克隆抗体用于治疗SLE的Ⅰ期临床试验显示，药物不良反应和实验室检查结果与安慰剂对照组无显著差异，但可明显降低循环血中B细胞数量和产生抗体的前体B细胞。进一步研究发现在治疗活动性SLE的Ⅱ期临床试验中，BLyS单克隆抗体使患者血清学指标抗核抗体和抗dsDNA抗体滴度明显下降，不良反应和严重不良反应的发生率与安慰剂组相同，显示了良好的安全性和耐受性［20］。BLyS单克隆抗体治疗后B细胞数量减少，其对B细胞的抑制主要为幼稚型B细胞和过渡型B细胞，记忆B细胞和浆细胞对其不敏感。Pers等［21］在用利妥昔单抗治疗SS时发现用利妥昔单抗使B细胞耗竭对SS患者的治疗是非常有效的，同时还发现BLyS在B细胞恢复过程中有一定作用。治疗前BLyS水平和B细胞恢复的时间呈负相关，在基线水平没有检测到BLyS的患者治疗后血清利妥昔单抗显著高于在基线水平检测到BLyS的患者。持续的高水平BLyS可能反映B细胞缺失的一个混合作用:B细胞缺失可以影响炎症和BLyS产生的减少，但B细胞缺失也减少了BLyS的消耗。所以针对用利妥昔单抗治疗反而使BLyS的水平升高的患者，可以联合抗BLyS抗体，两者共同作用延长B细胞耗竭。

3.2 BLyS受体融合蛋白 BLyS受体融合蛋白由BAFF-R、TACI或BCMA受体的胞外可溶性部分与人免疫球蛋白(Ig)的Fc段相连接而成，可竞争性地抑制BLyS与受体结合，阻断BLyS的信号转导通路。BIyS受体融合蛋白被证实是除了抗体药物以外，清除体内多余配体分子的有效手段。这种“诱饵受体”(decoy receptor)注入BLyS转基因小鼠体内能明显减少小鼠蛋白尿的产生并延长其存活时间。在免疫性血小板减少性紫癜患者中BlyS可通过提高CD19+和CD8+的细胞生存时间、增加血小板的凋亡而发挥致病作用，而BAFF-R-Fc融合蛋白可阻断其作用达到治疗目的［22］。在自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化症小鼠模型中观察到，BCMA-Fc可抑制中枢神经系统炎症和脱髓鞘病变，减低自身抗体的滴度［23］。BAFF-R-Fc和BCMA-Fc比较，前者能更有效地阻止BLyS与受体相互作用，在阻断BLyS活性的有效性上是BCMA-Fc的10倍［24］。在鼠的佐剂性关节炎模型中，给与TACI-Ig治疗可减少血清BLyS表达，明显减轻关节的肿胀，关节放射学评分得到改善，组织病理学证实关节破坏和炎症可被控制。

3.3 BLyS的免疫抑制重组子 将异源性Th表位与sBLyS突变重组，可构建成BLyS的免疫抑制重组子。这种重组子作为新抗原可诱导出抗体与BLyS发生交叉结合反应，从而抑制BLyS的功能。近年有研究组已证实［25］，在人天然sBLyS中217～224的8个氨基酸对该分子活化淋巴细胞至关重要，这8个氨基酸残基被两个甘氨酸残基替换后得到sBLyS突变体，将其cDNA与Th表位DNA序列重组，构建重组子表达的融合蛋白可诱导产生内源性抗sBLyS抗体，从而抑制BLyS的生物学活性。这种通过注射异源性Th表位修饰的重组BLyS蛋白而长期产生抗BLyS抗体反应的方法可减轻患者多次给药的痛苦，且不具免疫原性，不引起不必要的免疫应答。此方法仍处在体外实验状态，有望进入动物实验阶段，并为进一步进行SS治疗的临床研究提供有力证据。

3.4 BLyS的抑制性短肽 通过筛选噬菌体构象型肽库，获得与BLyS结合的小肽，这种小肽可在序列上充当生物大分子间相互作用的功能位点，它们与BLyS的结合具有高亲和力，特异性地与BLyS结合，能够竞争性地抑制BLyS与淋巴细胞上受体结合，达到抑制BLyS活化淋巴细胞的目的。这种小肽合成的特点是:①合成简便，容易实现规模化生产。②游离小肽的免疫原性极低，一般不会引起抗小肽的免疫应答。③小肽分子小，渗透能力强，容易到达全身各组织和器官。④小肽在肾脏的蓄积少，不易引起不良反应，使用相对较为安全。Sun等［26］根据BCMA和BLyS的结构设计了一种拮抗BLyS的肽——PT，研究结果表明PT能抑制BCMA和BLyS单克隆抗体与BLyS的结合，阻断鼠脾细胞上BLyS的活性，BLyS拮抗肽可中和BLyS的作用。用计算机分子设计优化PT提高其生物效能，可能为与BLyS相关的自身免疫病治疗提供新的方法。

3.5 放射性BLyS蛋白治疗B系淋巴瘤 B系淋巴瘤患者的B细胞都处于恶性增殖的不受调控状态，但是这类肿瘤对放射性物质很敏感。因此，可根据B细胞表面分布的BLyS特异性受体，以BLyS为载体结合放射性原对B系淋巴瘤进行靶向治疗。Riccobene等［27］以放射性物质125I标记人重组BLyS蛋白，研究了其在正常及肿瘤小鼠体内的分布，结果表明放射性的BLyS很快被脾和淋巴结摄取，而肝脏肾脏分布较少，24 h后脾和淋巴结仍有存在，而肝脏肾脏中已检测不到。放射性BLyS对淋巴组织和B细胞肿瘤的特异性和快速性的分布可能为淋巴瘤的放射性治疗提供有益的帮助。SS患者发生淋巴瘤的风险明显高于正常人，此种方法可为治疗提供新的手段。

4 结论

BLyS及其受体作为体内重要的免疫调控因子，对机体的免疫应答起着重要的平衡作用。BLyS及其受体参与了SS的发病机制，抑制或拮抗BLyS治疗可能成为SS治疗新的靶向。但应注意到SS患者的自身免疫体质比正常人更易对生物制剂产生副免疫反应，而且维持免疫系统自稳的各种调节效应因子及其间的复杂信号转导过程仍未完全阐明，在广泛使用BLyS相关制剂的同时应异常谨慎。随着先进靶向生物技术的不断发展，SS的治疗可能成为更安全有效的免疫治疗方式。

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