罗扬拓，朱承睿，武 元(综述)，李 骢(审校)

(1.中国医科大学七年制92期，辽宁 沈阳110001;2.大连医科大学基础医学院，辽宁 大连116044)

非酒精性脂肪肝性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。NAFLD通常被认为是一种良性及静止的病变，但可在较短期内发展为不可逆的肝损害，其中25%可能进一步演变为纤维化和肝硬化，甚至引起肝衰竭和死亡［1］。近年来，随着生活水平的改善和生活方式的改变，NAFLD的发病率不断升高，但其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是NAFLD患者的一个基本特征。研究表明，瘦素(leptin)［2］、脂联素(adiponectin)［3］、抵抗素(resistin)［4］、内脏脂联素(visfatin)［5］、视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)［6］等多种脂肪细胞因子可通过IR参与NAFLD的形成。现就近年来一些主要脂肪细胞因子与IR在NAFLD中的作用进行综述。

1 瘦素

1994年Zhang等［7］首次成功克隆了ob/ob小鼠的肥胖基因，由其编码的含有167个氨基酸多肽被命名为瘦素，由白色脂肪组织合成分泌，主要功能是调控进食和能量消耗。生理情况下，瘦素分泌增加可以反馈抑制胰岛素的分泌，使胰岛素介导的脂肪合成作用与瘦素释放作用都下降，瘦素的分泌也必然回落，三者之间通过负反馈机制保证精确的相互调节。

瘦素可通过调控胰岛素信号通路中的多种信息分子对胰岛素分泌和IR起重要作用［8］。研究表明，瘦素经激活酪氨酸激酶2，使胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)磷酸化，从而激活胰岛素的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信号途径。IRS-1中的磷酸酪氨酸还可以与生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2，GRB-2)结合，激发有丝分裂原激活蛋白(Ras/Raf/MAP)激酶途径。瘦素可能减弱 GRB-2与IRS-1的结合，由PI激酶催化的IRS-1酪氨酸磷酸化是胰岛素受体信号连锁中的主要环节，而且GRB-2进一步介导其他信号转导。因此，瘦素使GRB-2与IRS-1结合减弱，表明瘦素可能拮抗胰岛素的功能;瘦素激活酪氨酸激酶的可以诱导并激活信号转导和转录活化蛋白3表达靶基因，协同产生抑制食欲和促进能量消耗的中枢效应。一旦这些环节缺陷，就会出现瘦素抵抗、IR。

肥胖时因瘦素抵抗而呈现高瘦素血症，胰岛的瘦素受体敏感性下降，引起β细胞除极化，促进胰岛分泌，使正常的瘦素-胰岛素轴反馈机制破坏，导致IR和高胰岛素血症。IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)增多，内脏组织脂肪动员多于皮下组织，FFA可直接由门静脉入肝，引起肝细胞内FFA堆积过多。一方面，高水平的FFA通过血糖血脂循环干扰肌肉组织对胰岛素的敏感性;另一方面，又可通过抑制胰岛素信号转导并减少胰岛素的清除，加重IR［9］。研究发现，肥胖及部分NAFLD患者血清瘦素明显升高，这种高水平的内源性瘦素不仅无助于肥胖患者的体质量控制，还可引起IR，提示这部分患者体内存在瘦素抵抗，从而使NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化。所以瘦素水平升高可加重IR，引起高胰岛素血症和(或)肝内胰岛素信号转导改变，使外周脂肪分解，血中FFA增加，促使肝细胞内FFA堆积，导致脂肪肝的发生［2］。

大量的临床研究发现，NAFLD患者血清瘦素浓度增加，存在瘦素抵抗，并且这种现象与IR关系密切。NAFLD患者的组织细胞对胰岛素敏感性下降，出现高胰岛素血症和IR，并产生与胰岛素相关的肝内脂肪蓄积，又可通过改变胰岛素信号传递，提高肝细胞内脂肪酸的浓度，使三酰甘油的合成增加，形成脂肪肝［10］。

2 脂联素

脂联素是最早由Scherer等［11］发现的脂肪细胞分泌最为丰富的一种含有244个氨基酸残基的多肽类激素，也是一种胰岛素增敏激素，可以促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的糖元异生作用，抑制肝脏的糖生成，是机体脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子之一。在能量代谢、IR和NAFLD的形成等生理及病理生理过程中发挥重要的调节作用。

研究发现，在肥胖症、糖耐量异常及脂代谢异常等IR相关性疾病中，血浆脂联素水平明显下降，且与IR和高胰岛素血症呈负相关［12］。脂联素与其受体结合后，通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体α、腺苷酸活化蛋白激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶等信号转导途径增强葡萄糖摄取及脂肪酸氧化。另有研究显示，ob/ob小鼠转基因过度表达脂联素后，基础葡萄糖、胰岛素水平均下降，葡萄糖利用增加，β细胞功能改善，脂质清除加快，并增加脂肪细胞脂质聚集，使肝脏、骨骼肌中脂质减少。大量动物实验和临床观察都发现脂联素表达降低与IR的发生发展有关，脂联素水平下降能导致IR，IR发生后，脂联素水平进一步下降，脂联素下降和IR之间是互为因果的关系［13］。有报道脂联素与IR在NAFLD肝纤维化进程中可能起重要作用，脂联素水平的降低可加重IR，IR可致血脂代谢紊乱，加重肝脏脂肪沉积，并进一步诱发对肝脏的“多重打击”，引起细胞外基质的生成过多，形成脂肪性肝纤维化甚至肝硬化［3］。

3 抵抗素

抵抗素是Steppan等［14］首次发现的一种脂肪细胞因子，因其可影响与胰岛素作用相关的葡萄糖代谢以及脂代谢，具有对抗胰岛素的作用而被命名。

许多报道抵抗素可以引起IR，抵抗素是如何引起IR的，至今不是很清楚。抵抗素可能通过作用于胰岛素受体和胰岛素受体底物、上调细胞因子信号转导抑制因子3、增加FFA含量、作用于葡萄糖载体蛋白4等途径引起IR。研究显示，肥胖者血清抵抗素是正常体质量者的2.6倍，同时发现肥胖者抵抗素水平的增加与体质量指数增加和IR指数呈正相关，从而说明抵抗素在IR中扮演了重要的角色。研究还发现［4］，代谢综合征患者血清抵抗素水平明显升高，可能是引起机体产生IR的重要因素。高抵抗素血症使胰岛素对脂肪组织的脂解抑制作用减弱，导致血FFA升高，而高FFA又与IR的发生密切相关。但是，最近有研究者发表了不同的见解，Le等［15］检测了125例中年女性和120多例健康年轻人的血清抵抗素水平后发现，血清抵抗素与体质量指数、腰臀比及指数均无相关性;他们还发现血清抵抗素在体质量正常、肥胖的非糖尿病及2型糖尿病的青少年中没有明显差别。另外，有研究者发现，糖尿病患者血清抵抗素水平显著高于正常人血清抵抗素水平，但不与IR或肥胖相关［16］。肝脏是抵抗素最重要的靶器官，动物实验表明抵抗素与肝脏的糖脂代谢、肥胖、IR有关，但人类此作用尚存在争议。

4 RBP4

RBP4是一种主要来源于肝脏和脂肪细胞的转运蛋白。过去认为其作用是转运血液中的维生素A。而近期的研究发现，RBP4作为一种脂肪细胞因子，可能具有引起IR的作用，参与一系列与IR相关疾病，包括糖尿病、代谢综合征、NAFLD的发生发展。

Yang等［6］最早在小鼠实验中发现，当剔除脂肪特异性葡萄糖转运蛋白4基因后，小鼠肌肉和肝脏内继发IR，小鼠脂肪组织内RBP4的表达升高。在多种遗传和饮食诱导的IR小鼠模型中，血清RBP4水平均显著升高，且血清RBP4水平与胰岛素水平呈显著正相关。进一步研究发现，在RBP4转基因鼠肌肉组织中，胰岛素刺激状态下PI3K活性下降30%，而RBP4基因剔除纯合子和杂合子小鼠肌肉组织PI3K活性均增强了80%。正常小鼠注射RBP4后，肌肉组织胰岛素刺激的PI3K活性降低34%，IRS-1酪氨酸磷酸化降低24%，但对胰岛素受体的酪氨酸磷酸化和胰岛素受体及IRS-1蛋白表达无影响。给予合成型维甲酸类药物可降低血清RBP4水平，且恢复肌肉组织IRS-1的磷酸化水平，表明RBP4能促使肌肉组织发生IR。此外，RBP4还可直接诱导肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因的表达，增加肝糖输出，促进IR的发生［17］。一些研究希望能找到RBP4与NAFLD的关系，Seo等［18］研究发现，NAFLD 患者中血清RBP4水平明显增高并且RBP4是与NAFLD关联的独立相关因素。然而，Nobili等［19］对59例通过活检证实是脂肪肝的儿童进行研究，发现血清RBP4的水平在单纯性脂肪肝、边缘脂肪性肝炎、脂肪性肝炎中逐级递减。Schina等［20］通过对配对的成年NAFLD及健康个体进行调查，也发现NAFLD个体血清RBP4水平明显低于对照组，从而在成人范围内证实了 Nobili的研究。Alkhouri等［21］的研究也显示，NAFLD非肝硬化的个体血清RBP4水平明显高于NAFLD肝硬化个体，但是单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎个体内血清RBP4水平的差异无统计学意义。因此，关于血清RBP4水平与NAFLD的关系，目前仍然没有较一致的结论。

5 内脏脂联素

Fukuhara等［22］利用差异显示技术在人和小鼠内脏脂肪中提取了一种新的脂肪细胞因子即内脏脂联素(visfatin)，因主要由内脏脂肪细胞分泌而命名。内脏脂联素不仅增加胰岛素的敏感性，而且具有类胰岛素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰岛素水平，甚至诱导脂肪和肌肉组织中的葡萄糖摄取并抑制肝脏组织中葡萄糖生成，表明内脏脂联素可能在防止IR的发生中起重要作用。

目前内脏脂联素与IR的关系尚未十分清楚。Kralisch等［23］研究了激素对内脏脂联素基因表达的影响，将脂肪细胞和地塞米松进行体外培养，发现内脏脂联素mRNA的表达增加了1.5倍，而与生长激素、肿瘤坏死因子α和异丙肾上腺素分别培养时，内脏脂联素mRNA的表达则分别减少了45%、36%和43%，说明IR所致的激素水平改变，能够调节内脏脂联素mRNA的表达，提示内脏脂联素可能是引起肥胖和IR的重要环节。Lee等［24］研究发现，通过有氧训练可降低青壮年女性肥胖者血浆中内脏脂联素的水平及IR的发生。对糖尿病小鼠的研究发现，内脏脂联素在降低血糖和胰岛素水平的同时，还可以通过增加PPAR和脂联素基因的表达而增加胰岛素的敏感性。Wen等［5］利用FFA作用于脂肪细胞诱导IR，发现脂肪细胞中内脏脂联素 mRNA表达增加;而内脏脂联素mRNA表达的下调可以促使FFA对胰岛素的敏感性的损害，由此提示内脏脂联素对胰岛素的敏感性有一定的保护作用。但也存在不同观点，临床研究表明，在一定条件下FFA水平升高能诱导IR，但并不影响血浆内脏脂联素水平及其mRNA表达，故认为内脏脂联素与IR无关［25］。

脂肪细胞因子对机体物质能量代谢有重要作用，尤其在肥胖及IR中的作用日渐突出，脂联素、瘦素能改善IR，而抵抗素、RBP4及内脏脂联素与IR之间的关系尚存争议。IR在NAFLD的发病机制中扮演十分重要的角色，因此进一步研究脂肪细胞因子与IR的关系及其在NAFLD中的作用，对NAFLD的诊断及治疗具有重要意义。

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