袁京莉， 史博颖， 鲁 丰， 曹胜利

(首都师范大学 化学系，北京 100048)

吡咯并[2,3-d]嘧啶是重要的杂环化合物母体。近年来，以2,4-二氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3-d]嘧啶为母体的经典或非经典抗叶酸剂的合成及生物活性研究，在抗癌药物研究中占有重要的位置[1,2]。文献报道的这两类化合物的合成路线较多,所用的原料和反应条件也有较大差别。在合成2,4-二氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物(Ⅰ， Chart 1)的文献中，大多是先合成2-氨基-3-氰基呋喃类衍生物，再与胍反应形成吡咯并嘧啶类化合物;也有以吡咯、2,4,6-三氨基嘧啶或者2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料来合成的报道。而合成2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物(Ⅱ, Chart 1)则大多以2,6-二氨基-4-氧代嘧啶为原料，再形成吡咯环。本文归纳总结了这两类化合物的主要合成方法，并对各种方法的优缺点进行简要评价。

Chart1

1 Ⅰ的合成

1．1 以呋喃衍生物为原料或中间体

Taylor等[3]将4-位取代的2-氨基-3-氰基呋喃与游离的胍(用等摩尔比的NaOMe调节盐酸胍得来)在乙醇中回流反应24 h后，再用乙酸酸化反应液得5-位取代的2,4-二氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(1～3， Scheme 1)，收率分别为67%, 66%和42%。此方法条件温和，收率也较高。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

Scheme4

Gangjee等[4,5]以甲醇为溶剂，在三乙胺存在下，将羟基丙酮与丙二腈在室温下搅拌过夜制得2-氨基-3-氰基-4-甲基呋喃。再与盐酸胍在甲醇钠的乙醇溶液中回流反应24 h合成了1(Scheme 2)，两步收率48%。此方法省去了乙酸调节pH值的步骤，比Taylor的方法操作简单。Gangjee等[6]又用此法，以1-羟基-2-丁酮为原料，合成了2(Scheme 2)，第二步收率为66%。

Gangjee等[7]将丙二腈和三乙胺溶于无水甲醇中，向反应液中滴加1-羟基-2-戊酮，室温搅拌24 h，减压蒸除溶剂后经柱色谱法提纯得到2-氨基-3-氰基-4-丙基呋喃，收率60%。……