高 亮， 梁兴勇， 邓丽敏， 杨劲松

(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

海兔毒素10(D-10， Chart 1)是1987年美国Pettit小组从西印度洋软体动物海兔中分离得到一种高活性的抗癌活性肽，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺等实体瘤的治疗，目前已进入Ⅱ期临床[1]。由于具有确切的作用机制及温和的毒性反应，D-10很有可能成为联合用药的首选[2～4]药物之一。

天然的D-10产量极小，而现有的合成方法和路线仅限于实验室规模，无法满足日益增长的需求。其根本原因在于无法高效立体选择性在合成D-10中最复杂的组分，即具有三个手性中心的Dolaproine(Dap)。传统合成Dap的方法主要有：(1)应用Reformatsky反应进行立体选择性的合成β-羟基羰基化合物[5]，通过引入空间位阻大的基团来控制2′-和3′-位手性[6]，或者利用Zr, Rh[7]等金属以及镧系元素，考察产物立体选择性，但结果均不理想，并且得到的四个异构体分离困难。(2)应用Baylis-Hillman反应[8]和Ru的催化作用[9]，但只能单独控制2′-位甲基构型，且仍是得到一对非对映异构体。(3)Walker等[10～12]应用Evans羟醛缩合反应进行了顺式“非Evans”体研究，通过TiCl4, SnCl4等路易斯酸，利用金属螯合作用控制手性，但仍不能得到单一的顺式产物。

D-10

Scheme1

本文在以上文献方法的基础上，设计以N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛(4)和N-丙酰基-(3R,4S)-3-甲基-4-苯基-2-羰基噁唑啉(5)为原料，经羟醛缩合反应制备了高立体专一性、具有三个手性中心的(4S，5S，2′R，3′R，2″S)-3-[3′-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3′-羟基-2′-甲基丙基)]-4-甲基-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮(6)； 6脱去手性辅基，甲基化3′-位羟基合成了D-10的关键合成子——(2S，3S，2′S)-3-(N-叔丁氧羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲氧基-2-甲酸丙酸(8， Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR, IR和MS表征。……