王新帅 秦玲 高社干 冯笑山

随着肿瘤治疗学的发展，联合化疗已成为治疗恶性肿瘤的重要手段之一，但化疗药物所致骨髓抑制经常影响化疗的如期进行，从而降低了肿瘤药物的剂量强度和化疗方案的如期完成［1］。重组粒细胞集落刺激因子已广泛应用临床可以明显地改善各种类型肿瘤化疗后的中性粒细胞恢复，降低感染的发生率［2］。本文对重组人粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)对TP方案化疗所致骨髓抑制的临床疗效及安全性进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月至2010年12月河南科技大学第一附属医院收治的32例应用紫杉醇联合顺铂(TP)方案化疗后白细胞减少的实体肿瘤患者，所有患者均经病理学明确诊断，男15例，女17例，年龄39～71岁，中位年龄57岁。其中肺癌11例，食管癌8例，卵巢癌5例，宫颈癌4例，头颈部鳞癌4例。所有患者KPS评分均≥60分。

1.2 化疗方案 紫杉醇(T)135～175 mg/m2静脉输注3 h［3］;顺铂(P)75 mg/m2输注，给予水化、利尿及避光措施，此外给予护肝、止呕及保护胃黏膜等药物应用，紫杉醇在第1天应用，顺铂在第1～3天应用，最少应用2个周期以上。

1.3 辅助检查 化疗前均测定肝肾功能、心电图。化疗前测血常规1次，化疗开始后1次/3 d，白细胞下降程度按WHO分度标准:0度≥4.0×109/L，I度(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ度(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ度(1.0～1.9)×109/L，lV度 ＜1.0×109/L，如出现白细胞降至Ⅲ度以下，则每日复查血常规。

1.4 rhG-CSF的应用 采用皮下注射给药，当白细胞在0～Ⅰ度时，rhG-CSF(商品名:特尔津，厦门特宝生物工程股份有限公司)100 μg/d;白细胞在Ⅱ度以下时，给予特尔津100～300 μg/d;所有患者均给予对症支持治疗。

1.5 疗效评价观察白细胞变化情况，隔日复查血常规，连续2次复查白细胞恢复至0度以上为有效，并观察合并感染情况及rhG-CSF的不良反应。

1.6 统计学方法 所有数据采用SPSS 10.0统计软件进行处理，采用配对t检验和单因素方差分析比较分析，组间比较采用LSD法检验，结果以均数±标准差(±s)表示，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 TP方案化疗患者不同时期白细胞及中性粒细胞检测结果 32例应用TP方案化疗的患者共计93次出现化疗后白细胞减少;患者化疗前、化疗后骨髓抑制期及应用rhG-CSF后WBC数分别为5.61、2.17及6.48×109/L，不同时期间比较差异有统计学(P＜0.05);而中性粒细胞数分别为3.76、1.68及4.95×109/L，结果比较显示差异有统计学意义(P＜0.05)见表 1。

表1 TP方案化疗患者不同时期白细胞及中性粒细胞检测结果(±s)

表1 TP方案化疗患者不同时期白细胞及中性粒细胞检测结果(±s)

注:*P＜0.05

分组 例数 WBC(109/L) Neu(109/L)化疗前93 5.61±1.36 3.76±1.13骨髓抑制期 93 2.17±0.91* 1.68±0.86*G-CSF用药后 93 6.84±1.78* 4.95±1.49*F 11.673 12.391 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同剂量rhG-CSF应用后WBC检测结果 出现Ⅱ度以下骨髓抑制的患者分别给予rhG-CSF 100 μg组、200 μg组及300 μg组，应用2 d后WBC数分别为2.96、3.68及4.15×109/L，不同剂量rhG-CSF应用后WBC数间比较差异有统计学意义(P＜0.05);且不同分组WBC恢复至正常所需时间分别为4.76、3.37及2.35天，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)见表2。

表2 不同剂量rhG-CSF应用后WBC及恢复时间检测结果(±s)

表2 不同剂量rhG-CSF应用后WBC及恢复时间检测结果(±s)

注:*P＜0.05

分组 例数 骨髓抑制期(109/L) 2 d后(109/L) 恢复正常所需时间(d)100 μg组 11 1.51±0.34 2.96±0.73* 4.76±0.43*200 μg组 11 1.57±0.31 3.68±0.56 3.37±0.31 300 μg组 11 1.46±0.29 4.15±0.45* 2.35±0.38*F 1.397 8.704 6.871 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 安全性评价 应用rhG-CSF后，常见的不良反应有骨骼与肌肉疼痛，食欲不振，恶心，呕吐，皮疹，转氨酶异常等。本研究中出现骨骼、肌肉疼痛8例次，皮疹2例次，ALT异常l例次，AST异常1例次，程度均较轻，在停药后，均可在短时间内恢复正常。治疗期间感染发生率为6.45%。

3 讨论

紫杉醇联合顺铂化疗已经成为许多肿瘤的一线化疗方案，但应用后极易发生骨髓抑制，现就显示其发生率高达50%～91.3%，会严重影响化疗及肿瘤治愈率;而白细胞和粒细胞减少可导致感染，并引发肿瘤患者死亡［4］。大量的研究显示，应用rhG-CSF可以明显地改善各种类型肿瘤化疗后的中性粒细胞恢复，降低感染的发生率，减少抗菌素的使用，缩短住院天数［5］。rhG-CSF能促进粒系祖细胞的增殖、分化及成熟，并促进骨髓中中性粒细胞和干祖细胞释放于外周血中，增强粒细胞的吞噬及杀菌能力，可有效的缩短粒细胞缺乏症的时间，有利于感染的控制［6］。所以用rhG-CSF成为改善化疗药物造成的骨髓抑制的主要手段之一。

本研究结果显示，32例应用TP方案化疗的患者共计93次出现化疗后白细胞减少;患者化疗前、化疗后骨髓抑制期及应用rhG-CSF后WBC数分别为5.61、2.17及6.48×109/L，不同时期间比较差异有统计学意义(P＜0.05);而中性粒细胞数分别为3.76、1.68及4.95×109/L，结果比较显示差异有统计学意义(P＜0.05)。这说明TP方案化疗后骨髓抑制期应用rhG-CSF能有效促进中性粒细胞的恢复，该研究结果与之前的研究结果相一致。此外，研究中对出现Ⅱ度及以下骨髓抑制的患者分别给予rhG-CSF 100 μg组、200 μg组及300 μg组，应用2 d后 WBC数分别为2.96、3.68及4.15×109/L，不同剂量rhG-CSF应用后WBC数间比较差异有统计学意义(P＜0.05);且不同分组WBC恢复至正常所需时间分别为4.76、3.37及2.35 d，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明TP方案化疗后骨髓抑制期患者对应用rhGCSF存在剂量依赖效应，大剂量的rhG-CSF可显著缩短骨髓抑制期持续时间，减少抗生素使用的时间。同时研究中出现的不良反应主要有骨骼与肌肉疼痛，食欲不振，恶心，呕吐，皮疹等，程度均较轻，在停药后，均可在短时间内恢复正常。

综上所述，TP方案化疗后骨髓抑制期应用rhG-CSF后能有效增加白细胞及中性粒细胞数量，此外存在剂量依赖效应，大剂量的rhG-CSF可显著缩短骨髓抑制期持续时间，减少抗生素使用的时间，且安全有效。

［1］ Bryce AH，Mattar B，Hillman SL，et al.Phase II trial of oral topotecan and intravenous carboplatin with G-CSF support in previously untreated patients with extensive stage small cell lung cancer:A North Central Cancer Treatment Group Study.Am J Clin Oncol，2010，33(4):353-357.

［2］ Arndt CA，Koshkina NV，Inwards CY，et al.Inhaled granulocytemacrophage colony stimulating factor for first pulmonary recurrence of osteosarcoma:effects on disease-free survival and immunomodulation.a report from the Children’s Oncology Group.Clin Cancer Res，2010，16(15):4024-4030.

［3］ Adiga GU，Elkadi D，Malik SK，et al.Abdominal aortitis after use of granulocyte colony-stimulating factor.Clin Drug Investig，2009，29(12):821-825.

［4］ Osaka K，Kobayashi M，Takano T，et al.Two cases of granulocyte-colony stimulating factor-producing infiltrating urothelial carcinoma of the kidney Hinyokika Kiyo，2009，55(4):223-227.

［5］ Si T，Guo Z，Hao X.Combined cryoablation and GM-CSF treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer.J Immunother，2009，32(1):86-91.

［6］ D’Souza A，Jaiyesimi I，Trainor L，et al.Granulocyte colonystimulating factor administration:adverse events.Transfus Med Rev，2008，22(4):280-290.