侯金林 樊蓉 孙剑

南方医科大学南方医院肝病中心和感染内科

我国有慢性乙型肝炎（CHB）患者约3000万，每年约有30万人死于乙型肝炎相关性肝硬化、肝癌及终末期肝病，给社会带来沉重的经济负担。CHB抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制病毒复制，从而延缓肝脏疾病的进展，减少肝硬化、肝细胞癌或肝功能衰竭的发生。近年来，CHB的治疗已取得了长足的进步，目前用于CHB抗病毒治疗的药物包括两大类：α-干扰素类（普通干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a和α-2b），核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯）。

尽管目前CHB的治疗有多种选择，但是由于宿主（包括性别、年龄、免疫应答、基因组等）和病毒等因素的差异，即使治疗指征相同的患者接受同样的标准治疗方案，仍有相当一部分患者疗效不佳。因此如何优化目前的抗病毒药物，提高疗效，降低耐药率成为国内外专家关注的热点问题之一。

1 干扰素类药物的优化策略

干扰素是希望通过调节机体免疫力，持久抑制HBV复制的一类抗病毒药物，疗程相对固定。但经过一个疗程的干扰素治疗，只有20%～35%的患者停药后随访半年可以维持应答。广义的干扰素优化治疗包括两种重要的策略：即根据基线指标特点指导治疗（BGT）以及根据治疗中的应答指导治疗（RGT）。

1.1 根据基线指标特点指导治疗

在HBeAg阳性患者中，基线ALT水平是预测HBeAg血清学转换的可靠指标。有研究显示，治疗前基线ALT>2×正常值上限（ULN）的普通干扰素治疗患者，HBeAg血清学转换率优于基线ALT≤2×ULN的患者（22.5% vs. 12.5%）。另外，也有研究表明，较高的肝脏炎症活动指数（HAI）、低水平的HBV DNA定量以及基因型A或B型HBV感染都是能够预测远期疗效的指标[1]。

HBeAg阴性患者，基线ALT和HBV DNA定量是预测干扰素治疗持久应答的指标。治疗前基线HBV DNA<107IU/ml且ALT>3×ULN的聚乙二醇干扰素治疗患者，其停药后持续应答率优于其他患者[2]。一项荟萃分析评价了接受1年单用聚乙二醇干扰素或同时联合拉米夫定治疗的疗效，结果显示基线ALT>500 U/L的受试者的持久应答率是ALT≤500 U/L的3.69倍。

因此，把握合适的时机开始干扰素治疗是BGT的关键。目前关于治疗时机的选择，国内外已有一定共识[2-3]，即当机体打破免疫耐受状态，进入免疫清除期，ALT升高（2～10）×ULN，HBV DNA载量下降时可以开始干扰素治疗。另外，感染基因型A或B型HBV的患者接受干扰素治疗的疗效要优于其他基因型，这类患者可优先选择干扰素治疗。

1.2 根据治疗中的应答指导治疗

干扰素治疗过程中，血清学和病毒学指标的动态变化可以预测其远期疗效，因此可以通过监测这些指标在治疗过程中的变化情况来制定优化治疗方案。目前发现的可以用于指导治疗的预测指标包括以下两点：

1.2.1 HBsAg定量

在HBeAg阳性患者中，治疗过程中HBsAg动态变化与HBeAg血清学转换和HBsAg消失率相关。一项研究显示，聚乙二醇干扰素治疗24周HBsAg≤1 500 IU/ml的受试者，其停药后6个月的HBeAg血清学转换率可达50%，HBsAg清除率达12%。该研究还表明，发生HBeAg血清学转换的患者，其HBsAg下降幅度较未发生HBeAg血清学转换的患者更显著[4]。在HBeAg阴性患者中，治疗过程中HBsAg下降水平也与停药后持续应答有关。有研究表明，治疗终点（48周）HBsAg水平与停药6个月HBV DNA≤400 拷贝/ml密切相关，48周HBsAg<10 IU/ml和较基线下降大于1 log10都可很好地预测停药后3年的HBsAg清除率[5]。另一项研究显示，与基线相比，治疗到12周HBsAg下降值>0.5log10IU/ml及24周HBsAg下降值>1.0 log10IU/ml均分别与持续的病毒学应答有关，其阳/阴性预测值都可达80%～90%[6]。

1.2.2 HBV DNA定量

一项普通干扰素研究通过多因素回归分析发现，治疗8周后HBV DNA下降情况与患者是否发生应答有关。另一项研究也表明，治疗过程中HBV DNA转阴是后期清除HBsAg的必要条件。而最新的欧洲乙型肝炎治疗指南[2]，将12周HBV DNA水平作为原发无应答（12周HBV DNA较基线下降1 log10IU/ml）和预测远期持续应答（12周HBV DNA<20 000 IU/ml）的指标。然而不同于丙型肝炎治疗中根据HCV RNA水平进行个体化治疗，目前在乙型肝炎领域尚缺乏明确证据来表明治疗中HBV DNA变化在临床实践个体化治疗中的应用价值。

有证据显示H B s A g 水平可以反映肝细胞中cccDNA的转录水平，可作为评价病毒复制水平的血清标志物。有专家认为可将治疗过程中的HBsAg及HBV DNA水平测定值联合来评价远期疗效。Janssen等通过对一项多中心、前瞻性临床研究的部分人群研究发现，在102例HBeAg阴性受试者中（以基因型D型为主），12周的HBsAg下降情况联合HBV DNA的下降程度可预测持续应答率，12周HBsAg较基线下降且HBV DNA下降≥2log10拷贝/ml，其持续应答率可达39%，而12周HBsAg未发生下降且HBV DNA下降<2log10拷贝/ml的人群都未发生持续应答（阴性预测值=100%）[7]。Chan等专家根据此项研究结果认为，在干扰素治疗过程中，可根据12周HBsAg和HBV DNA下降情况来决定HBeAg阴性患者（基因型D型）的后续治疗方案，对于12周HBsAg和HBV DNA下降不佳的患者可终止干扰素治疗[8]。目前中国正在进行的一项聚乙二醇干扰素研究（EXCEL研究）就是一项根据治疗24周HBsAg和HBV DNA的水平来优化治疗的前瞻性随机对照临床研究，在该研究中，将24周HBsAg<1 500 IU/ml且HBV DNA<105拷贝/ml定义为快速应答，这部分患者将继续完成48周固定疗程的干扰素治疗；而对于缓慢应答（HBsAg≥1 500 IU/ml且HBV DNA≥105拷贝/ml）的受试者，将分别通过延长治疗疗程（延长至96周）或联合核苷（酸）类似物来优化治疗（图1）。该研究中期分析结果显示，经过24周干扰素治疗后，有25%（66/261）的受试者达到快速应答标准；快速应答受试者24周HBeAg定量较基线下降水平及HBeAg血清学转换率显著高于缓慢应答者（HBeAg定量较基线下降水平：-1.9vs. -0.7log10PEIU/ml，P<0.000 1；HBeAg血清学转换率：26% vs. 6%，P<0.001）。该项研究结果证实了HBsAg联合HBV DNA在预测干扰素治疗疗效方面有较高的临床应用价值[9]。

2 核苷（酸）类似物的优化策略

目前有五种核苷（酸）类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（L-dT）、替诺福韦酯（TDF，正在中国做注册临床研究）。临床上使用核苷（酸）类似物治疗的患者大部分需要长期服药，甚至终身服药，病毒耐药成为临床最棘手的难题之一，因此有必要对不同药物的抗病毒方案进行优化，以提高长期治疗过程及停药后的持续应答率，降低耐药的发生。目前国内外专家对于核苷（酸）类似物的优化策略主要着重在以下几个方面。

2.1 初始治疗药物的选择

在核苷（酸）类似物治疗过程中，早期病毒应答情况与其远期疗效及耐药的发生密切相关，因此在初始治疗时选择哪种核苷（酸）类似物进行治疗至关重要。目前欧美乙型肝炎治疗指南都推荐，初始治疗应选择具有高效抑制病毒复制能力及高基因耐药屏障的核苷（酸）类似物[2-3]。在目前批准用于乙型肝炎治疗的五种核苷（酸）类似物中，恩替卡韦和替诺福韦酯都具有强效抑制病毒复制及低耐药发生率的特点，已作为欧美国家乙型肝炎初始治疗的一线用药。

但由于中国国情不同，这一推荐还不能完全在临床实践中实施。因此中国专家需要提出一套更适合中国乙型肝炎患者经济情况及病情特点的初始治疗药物选择，而这有待于针对中国人群的进一步临床研究。

2.2 初始治疗时机的选择

核苷（酸）类似物治疗时机的选择与干扰素类似。替比夫定GLOBE研究显示[10]，基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者中，其2年主要疗效和次要疗效指标均高于总体人群（HBV DNA转阴率：61% vs. 55.6%；HBeAg血清学转换率：36% vs. 29.6%）； 同时发现在GLOBE研究中作为对照组的拉米夫定组也有类似结论。而在基线ALT≥2×ULN且HBV DNA<9log10拷贝/ml的HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗2年时HBV DNA转阴率达77%，HBeAg血清学转换率达47%；在基线HBV DNA<7log10拷贝/ml的HBeAg阴性患者中，治疗2年时HBV DNA转阴率达89%，耐药率仅为3%[11]。

因此选择免疫清除期（ALT≥2×ULN）开始核苷（酸）类似物抗病毒治疗是优化治疗的一个重要方面。另外，对于肝炎活动较严重（ALT>10×ULN）或出现肝硬化失代偿的患者，考虑其使用干扰素的风险较大，可优先选择核苷（酸）类似物治疗。

2.3 治疗过程应答情况

各个核苷（酸）类似物治疗过程中的病毒学指标变化情况与其远期疗效密切相关。

2.3.1 拉米夫定

Yuen等[12]对74例接受LAM治疗的HBeAg阳性受试者进行了5年的随访，结果显示4周HBV DNA<2000 IU/ml和16周HBV DNA<800 IU/ml分别都和远期疗效（HBV DNA<400 IU/ml，HBeAg血清学转换，ALT复常）相关，而这部分患者在接受5年治疗过程中，无病毒耐药的发生。Hadziyannis等[13]也报道了一项接受LAM治疗的156例HBeAg阴性受试者的研究结果表明，12周HBV DNA转阴及24周HBV DNA转阴在预测2年/4年疗效方面有很高的阳性预测值（分别为93%，72%）。而在替比夫定GLOBE研究中，作为对照组的拉米夫定组结果也显示，24周HBV DNA水平与52周/104周疗效密切相关[10,14]。

在预测耐药发生方面，Yuen等进行的一项研究显示，在150例接受LAM治疗的HBeAg阳性的亚裔乙型肝炎患者中（平均治疗疗程为30个月），24周HBV DNA<40 IU/ml、<200 IU/ml、<2000 IU/ml和>2000 IU/ml各个亚组中，其病毒耐药发生率分别为8%、13%、32%和63%。而在GLOBE研究的拉米夫定组，24周HBV DNA<60 IU/ml、60～200 IU/ml、200～2000 IU/ml和>2000 IU/ml各个亚组中，HBeAg阳性受试者1年病毒耐药发生率分别为3%、10%、15%和17%，而HBeAg阴性受试者分别为2%、20%、38%和50%[14]。

2.3.2 替比夫定

在替比夫定GLOBE研究中，24周发生HBV DNA转阴的患者其远期疗效优于总体人群。HBeAg阳性患者中，24周HBV DNA转阴患者其2年累计HBeAg血清学转换率、ALT复常率和耐药率分别为46%、82%和9%[11]；第3年和第4年累计HBeAg血清学转换率分别达到54%和66%，而新发耐药比例仅为4%和5%[15-16]。HBeAg阴性患者中，24周HBV DNA转阴患者其2年累计ALT复常率和耐药率分别为82%和6%[11]，第3、4年新发耐药比例为6%和2%[15-16]。Zeuzem等[11]对GLOBE研究数据进行了多因素Logistic回归分析，结果显示，在HBeAg阳性受试者中，基线HBV DNA<9log10拷贝/ml、ALT>2×ULN且24周发生HBV DNA转阴的患者中，其2年HBV DNA转阴率达89%，HBeAg血清学转换率达52%，病毒耐药发生率仅为1.8%；在HBeAg阴性受试者中，基线HBV DNA<7log10拷贝/ml且24周HBV DNA转阴的患者中，其2年HBV DNA转阴率达91%，病毒耐药发生率仅为2.3%。

2.3.3 阿德福韦酯

在病毒耐药发生率方面，Locarnini等[17]进行的研究结果显示，ADV治疗48周HBV DNA<200 IU/ml、200～2×105IU/ml、>2×105IU/ml各个亚组中，其4年的病毒耐药发生率分别为4%、26%和67%。Hadziyannis等[18]也证实了48周HBV DNA<200 IU/ml的人群，其192周耐药发生率远低于48周HBV DNA≥200 IU/ml的人群（6% vs. 49%）。

2.3.4 恩替卡韦和替诺福韦酯

由于恩替卡韦和替诺福韦酯具有高效的抑制病毒复制的能力以及高耐药基因屏障，因此在研究“治疗早期应答情况预测远期疗效”方面的相关报道尚少。有一项恩替卡韦的临床研究显示，在HBeAg阳性患者中，24周HBV DNA <80 IU/ml的患者其52周疗效优于24周HBV DNA≥80 IU/ml的患者（HBV DNA转阴率：96% vs. 50%；HBeAg血清学转换：30% vs. 17%）[19]。目前尚无关于替诺福韦酯的相关报道。

以上结果都显示早期HBV DNA的应答情况与疗效相关。早期HBV DNA应答好的患者其远期疗效好，病毒耐药发生率低；而早期HBV DNA下降缓慢的患者往往预示着远期疗效差，更容易发生病毒耐药，因此针对这部分疗效差的患者，如何确定调整方案的时间，如何调整抗病毒方案，如何进行不同药物间的优化组合，成为提高疗效、降低耐药的最主要的措施。Keeffe等于2007年首次提出了核苷（酸）类似物“路线图概念”优化治疗理念[20]，把治疗12周和24周作为评价患者应答情况的时间点，将12周HBV DNA较基线下降小于1 log10IU/ml定义为原发无应答，并根据治疗24周HBV DNA水平，分为完全应答、部分应答及不完全应答三组，并对发生原发无应答和不完全应答的患者加用另一种无交叉耐药的核苷（酸）类似物，以提高其远期疗效，降低病毒耐药的发生。

图2 EFFORT研究设计图

“路线图概念”优化治疗理念是基于以往各项研究的结果提出的，目前尚无相关的前瞻性研究来验证这一优化理念，因此该优化理念在广泛应用之前，还需要更多前瞻性的随机对照研究来进一步的验证。目前在中国正在进行的一项临床研究——替比夫定临床研究（EFFORT研究），就是国内外首次针对“路线图概念”设计的前瞻性随机对照的临床研究，该研究中的“路线图概念”优化治疗方案将24周HBV DNA水平作为指导后续治疗的“路标”：经过24周替比夫定单药治疗后，HBV DNA >300 拷贝/ml的受试者将加用阿德福韦酯，而HBV DNA ≤300 拷贝/ml的受试者继续接受替比夫定单药治疗；标准治疗组中，所有受试者都接受替比夫定单药治疗，当发生病毒学突破后再加用阿德福韦酯（图2）。该研究中期分析结果显示，经过76周抗病毒治疗后，优化治疗组的病毒学应答率（HBV DNA <300 拷贝/ml）显著高于标准治疗组（74.0% [208/281] vs. 61.1% [171/280]，P=0.001）；而其病毒学突破发生率及病毒耐药发生率要显著低于标准治疗组（病毒学突破发生率：1.8% [5/281] vs. 12.9% [36/280]，P<0.001；病毒耐药发生率：1.4% [4/281] vs. 11.4% [32/280]，P<0.001）[21-22]。通过优化治疗，以提高我国乙型肝炎患者抗病毒治疗的总体疗效，减少耐药的发生，从而减缓疾病的进展，减少肝硬化、肝癌及终末期肝病的发生率，最终降低肝病相关的死亡率。

3 结语

在中国制定一套适合我国国情的抗病毒优化治疗策略将是我国乙肝治疗领域亟待解决的重要问题之一。优化治疗策略的建立是基于具有高效预测价值的指标以及行之有效的优化治疗方案两方面，而目前所建立的优化治疗策略在这两方面仍有许多问题需要进一步解决。

3.1 预测指标方面

目前所提出的各项预测指标主要集中在HBV DNA载量，也有少量关于HBsAg定量方面的数据，但这些指标仍缺乏较高的预测效能，且都集中在病毒相关指标方面，因此应该扩大探索领域，进一步寻找更为高效的预测指标。

在病毒学方面 目前HBV DNA载量是较为关注的预测指标，包括治疗前及治疗过程中的变化情况都可在一定程度上预测远期的疗效，但是就目前各项研究数据显示HBV DNA的预测效能仍有一定局限性。而近年来发现HBeAg定量、HBsAg定量与发生HBeAg血清学转换、HBsAg清除有密切关系，因此应该进一步探索这些指标的预测价值，并可将各个指标联合起来，以期提高预测效能。

在免疫学方面 CHB不仅是病毒感染的疾病，同时也是一种免疫性疾病，HBV的慢性感染以及转归与宿主自身的免疫系统密切相关，而抗病毒过程中，是否发生病毒学应答、HBeAg血清学转换以及是否出现HBsAg清除，都受到宿主免疫的影响。因此探索免疫学相关预测指标，如宿主针对HBV所产生的特异性抗体或机体非特异的免疫指标等，是提高预测效能最重要的一个方面。白细胞介素-21（IL-21）是近来逐渐被认识的新细胞因子，它对于机体多种免疫细胞都有调节和活化作用，有研究发现不同的HBV感染阶段IL-21表达水平存在显著的差异[23]。经过1年抗病毒治疗，发生HBeAg血清学转换的患者其IL-21的总体水平显著高于未发生HBeAg血清转换的患者，尤其在治疗12周，两组人群的血清IL-21水平存在显著性差异；通过AUROC曲线分析发现，治疗12周血清IL-21浓度和血清HBV DNA定量都是独立预测治疗1年发生HBeAg血清转换的重要指标，这也是目前最早在抗病毒治疗过程中通过免疫学参数预测HBeAg血清学转换的报道，这一发现对于个体化指导慢性HBV感染进行抗病毒治疗指供了重要参考[24-25]。进一步有关重要的IL-21分泌细胞——iNKT（invariant nature killer T，iNKT）细胞在抗病毒治疗过程中的变化规律研究发现，抗病毒治疗应答与外周血iNKT细胞的频数恢复有关，而且基线的CD4-/CD4+iNKT比例对于预测HBeAg血清学转换有重要价值[26]。

在基因组学方面 宿主的遗传因素是影响疾病进展、抗病毒疗效以及是否发生药物不良反应最重要的因素之一。最近一项研究显示IL-28基因的多态性与丙型肝炎治疗的远期疗效有关，甚至在治疗过程中是否发生贫血都与其有一定关系[27]。而探索基因组学在预测乙型肝炎治疗疗效方面的价值，将会使我国乙型肝炎个体化优化治疗策略的发展迈上新的台阶。

3.2 优化治疗方案方面

目前的优化策略主要集中在干扰素类药物、核苷（酸）类似物两种抗病毒药物的优化组合，如干扰素加核苷（酸）类似物、无交叉耐药的两种核苷（酸）类似物的联用，延长疗程等等。下一步应该进一步扩大优化治疗药物选择的范围，尝试与治疗性乙型肝炎疫苗、其他免疫调节剂联用，以期提高治疗的疗效。

以上所提到的各种预测指标和优化治疗方案，其探索和验证都必须建立在一个设计严格，管理规范的临床研究队列的基础上，因此建立一个针对中国人的乙型肝炎研究队列，将是我国乙肝个体化优化治疗策略发展的重要一部分。目前我国正在进行的两项临床研究——EFFORT研究和EXCEL研究，正是在探索优化治疗策略过程中非常需要的研究队列，可为各项预测指标的探索及互相印证提供良好可靠的技术平台，将会为我国乙型肝炎优化治疗的发展做出重要的贡献。

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