居海宁，卞金陵

(1.第二军医大学长海医院预防保健科，上海200433；2.上海第七人民医院心血管内科，上海200137)

[本文编辑] 兰 芬

心力衰竭(heart failure，HF)是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段，死亡率高，5年生存率与恶性肿瘤相差不大。近几年来，HF的发病率持续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)估计，在欧洲9亿人口中，有症状HF的发生率为0.4%～2%[1]。2007年，美国的心血管疾病总体死亡率为0.251 2%，心血管疾病死亡病例数占所有死亡病例数的33.6%，即每3例死亡病例中有1例死于心血管疾病，有1／9的死亡被证实与HF有关[2]。2007年，我国对35～74岁城乡居民共15 518人随机抽样调查，结果显示，HF患病率为0.9%，计算得到全国HF病人约为400万。对我国50家医院的住院病例进行调查，结果发现，HF住院率只占同期心血管疾病的20%，但病死率却占40%，提示其预后不佳[3]。HF的死亡原因依次为泵衰竭(59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)，导致HF发生、发展的基本机制是心肌重构。内源性神经激素系统的激活在心肌重构和HF进展中发挥了重要作用。HF病人的血液循环和组织中的去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮、内皮素、血管加压素和细胞因子(肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素1α、白介素1β、干扰素γ等)的水平均有不同程度升高，这些物质单独或协同作用可对心肌结构和功能产生不利影响，不仅可导致钠潴留和外周血管收缩，从而使心室的血流动力学应力增高，而且对心肌细胞有直接毒性作用，可促进心肌的纤维化，进一步改变衰竭心脏的结构，降低心功能。神经激素激活也对心肌细胞和间质(纤维、基质和流体物质)产生有害效应，改变这些细胞的功能和表型。激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)是心功能不全的主要神经－体液代偿机制。RAAS被激活后，AngⅡ及醛固酮分泌增加，使心肌细胞和血管内皮细胞发生一系列变化，加重心肌损伤，使心功能恶化，后者又进一步激活神经－体液机制，使病情日趋恶化。因此，治疗HF的关键就是阻断神经－内分泌系统的过度激活，阻断心肌重构[4]。

1 慢性心力衰竭(CHF)的评估

1.1 治疗效果的评估 (1)纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级：可评价HF治疗后临床症状的变化。(2)6min步行试验：可评估病人的运动耐力或治疗效果。

1.2 疾病进展的评估 综合评价疾病进展包括以下方面：(1)症状恶化，NYHA心功能分级恶化；(2)因HF加重需要增加药物剂量或增加新药治疗；(3)因HF或其他原因需住院治疗；(4)死亡。其中，住院事件对于临床和经济效益的评估最有意义。死亡率是临床预后的主要指标，大型临床试验均以存活率评价治疗效果，这一做法已对临床实践产生重要影响。

1.3 预后的评定 多变量分析表明，以下临床表现有助于判断HF的预后和存活[5]：左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下 降，NYHA心功能分级恶化，低钠血症的程度加重，运动峰耗氧量减少，心电图12导联QRS波增宽，发生慢性低血压和肾功能不全(包括血肌酐升高、肾小球滤过率降低)，不能耐受常规治疗，发生难治性容量超负荷。

检测脑利钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP)水平有助于诊断HF，同时也是最新的预后评价及指导治疗的指标。CHF可能导致症状性和无症状性左心室功能障碍病人血浆BNP水平升高。研究证实，BNP诊断HF的敏感性、特异性、阴性准确度和阳性准确度分别为97%、84%、97%和70%[6]。血浆高水平BNP预示严重心血管事件，包括死亡的发生。HF治疗过程中，血浆BNP水平下降提示预后改善。大多数HF导致呼吸困难的病人的BNP＞400ng／L。BNP在100～400ng／L还应考虑其他原因，如肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、HF代偿期等。N端前脑利钠肽(N－terminal pro－brain natriuretic peptide，NT－proBNP)是BNP激素原分裂后没有活性的N末端片段，它比BNP的半衰期更长、更稳定，其浓度可反映短时间内新合成的而不是贮存的BNP释放量，因此更能反映BNP通路的激活。血浆NT－proBNP水平也随HF程度加重而升高。HF治疗后，NT－proBNP＜200ng／L提示预后良好。最新的一项研究提示：对75岁及以下的慢性心功能不全病人，以NT－proBNP为衡量指标的激素指导疗法，比常规指南治疗能更好地降低主要心血管事件的发生率和死亡率[7]。

2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在CHF治疗中的应用

CHF的治疗自20世纪90年代以来已有了非常明显的转变：从改善心脏短期血流动力学异常、增强心肌收缩力的药物治疗，转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。HF的治疗目标不仅是改善症状，提高病人的生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低HF的死亡率和住院率。阻断RAAS已成为延缓HF病变进展的主要策略之一。ACEI和ARB是目前最常用的阻断血管紧张素的药物。

2.1 ACEI类药物 ACEI是RAAS抑制剂中研究得最多、最深入的药物，该类药物主要通过以下两个机制改善CHF的症状。(1)抑制RAAS。ACEI能竞争性地阻断AngⅠ转化为AngⅡ，从而降低血液循环和组织中的AngⅡ水平，还能阻断AngⅠ～Ⅶ的降解，进一步降低AngⅡ水平，起到扩张血管及抗增生作用。组织RAAS在心肌重构中起关键作用。当HF处于相对稳定状态时，心脏组织RAAS仍处于持续激活状态；心肌ACE活性增加，血管紧张素原mRNA水平上升，AngⅡ受体密度增加。(2)作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，通过缓激肽－前列腺素－一氧化氮通路而发挥有益作用。ACEI升高缓激肽水平的作用与抑制AngⅡ的作用同样重要。临床长期应用ACEI时，尽管血液循环中的AngⅡ水平不能持续降低，但ACEI仍能发挥长期效益，其有益作用部分是由缓激肽通路所致。20世纪80～90年代的多项临床试验(CONSENSUSⅡ、SOLVD－T)[8，9]结果显示，应用ACEI长期治疗HF病人能显著降低病死率，ACEI已成为治疗HF的首选药物。

Garg等[10]对32项临床试验进行荟萃分析，结果显示：ACEI使HF病人因HF恶化的再住院率降 低 35% (P＜0.01)，总死亡率降低23%(P＜0.01)。左心室功能不全的无 HF症状病人应用ACEI后较少发展为症状性HF，从而减少入院率。对于症状性HF病人，5项大型随机对照临床试验(共涉及12 763例病人)的荟萃分析表明，ACEI能显著降低死亡率、因HF导致的住院率、心肌梗死病人的再梗死率，并且其有益作用独立于年龄、性别和左心室功能状况。SOLVD－T试验发现，HF病人在接受ACEI治疗期间(3～4年内)所获得的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在，其中无症状左心室功能异常病人的死亡率还有进一步降低[9]。

2.2 ARB类药物 研究显示，肾素－血管紧张素最终激活的AngⅡ只占体内AngⅡ的30%，而组织不经过ACE激活的AngⅡ要占70%。ACEI通过抑制AngⅡ的生成而发挥效应，而ARB阻断AngⅡ作用共同通路的最后环节，也就是ACEI只阻断了RAAS系统30%的作用，ARB类药物作为ACEI的替代用药，直接抑制AngⅡ受体，与ACEI有类似的作用。ARB可阻断所有经ACE途径或非ACE途径(如糜酶)生成的AngⅡ与AngⅡ1型受体(AT1)结合，从而避免或改善因AT1过度兴奋导致的诸多不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、细胞坏死和凋亡等。这些生理变化都在HF的发生、发展过程中起着重要作用。ARB还可能通过加强AngⅡ与AngⅡ2型受体(AT2)结合发挥有益效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，因此一般不引起咳嗽，但也不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能的有利作用。因此，研究者认为，ARB应与ACEI具有相当甚至更好的治疗HF疗效[11]。

然而，ARB在ACEI出现10年后才问世，在与ACEI的临床效益比较中还经历了一波三折。在对比研究初期，氯沙坦治疗老年病人HF疗效评价研究(ELITE)[12]、氯沙坦治疗 HF病人的生存状况研究(ELITEⅡ)[13]和心肌梗死后AngⅡ拮抗药氯沙坦最佳治疗试验(OPTIMAAL)[14]均提示，ARB对HF的疗效并不优于ACEI，同时也否定了ARB在作用机制上占优势的说法。缬沙坦HF试验(Val－HeFT)的实施给大众带来希望，但结果并不理想。Val－HeFT试验结果提示，在ACEI的基础上加用缬沙坦是有益的，主要表现为加用缬沙坦后房颤发生率降低37%[15]。Jong等[16]研究发现，与单独使用ACEI相比，加用ARB能显著降低HF病人的住院率，但不能降低死亡率。坎地沙坦降低HF病死率、病残率试验(CHARM－Added[17]和 CHARMAlternative试验[18])是迄今为止规模最大、设计最佳、涉及面最广的以ARB治疗HF的临床试验，主要研究终点均为心血管病所致死亡或因HF恶化导致的住院。研究发现，在已经使用ACEI的有症状的HF和LVEF≤40%的病人中，坎地沙坦可进一步降低病死率和总住院次数。在不能耐受ACEI的上述病人中，坎地沙坦显著减少了主要终点事件心血管病所致死亡或HF所致住院。因此，在不能耐受ACEI不良反应(如顽固性咳嗽)的HF病人中，ARB可作为替代用药。但是，ARB的疗效并不能与ACEI媲美。在CHARM－Alternative试验中，大剂量(32mg／次，qd)坎地沙坦使心血管病所致死亡和HF所致住院的总发生率降低23%，ACEI使心血管病所致死亡和HF所致住院的总发生率降低35%，两者仍然存在统计学差异(P＜0.001)。ONTARGET和 TRANSCEND 试 验 发 现[19]，ARB可在心血管病高危人群中达到与ACEI相同的保护作用，但是由于有更多的试验证据，因此ACEI可能仍然是治疗HF的首选药物。近年来，随着ARB临床试验资料的积累，ARB类药物在HF治疗中的地位有所提高。

3 ACEI和ARB联合应用的前景

RAAS在调节心血管病病人的血压和水、电解质平衡中起着重要的作用。用ACEI和ARB阻断RAAS可降低血压，降低CHF发病率和死亡率，并可减少蛋白尿，降低肾功能减退的速度。虽然这些药物非常有效，并已广泛运用于心血管疾病和肾脏疾病的治疗，但ACEI和ARB仍然无法完全抑制RAAS。对于心血管病合并肾脏疾病的病人，ACEI和ARB联合用药对某些病人是优于单用任何一种药物。随着对醛固酮在心脏病发病机制中认识的深入和直接肾素抑制剂(direct rennin inhibitors，DRI)阿利吉仑的出现，HF的治疗策略已经出现了新的、更充分抑制RAAS的组合，其中包括阿利吉仑和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor blockers，MRB)[20]。最新研究提示，阿利吉仑和ACEI或ARB联用，比单独使用ACEI或ARB能更好地阻断RAAS，降低血浆肾素水平，同时更稳定地控制血压[21]。这也说明，更完全地阻断RAAS仍然是未来几年心血管疾病治疗的研究重点。

ARB有可能完全阻断AngⅡ的不利作用，而ACEI可通过升高缓激肽水平取得部分效益，两类药物在作用机制上存在互补性，这为两药的联合应用提供了理论基础。但是在临床治疗过程中，对HF病人联用ACEI和ARB是否有益，观点并不十分统一。Mehta等[22]开展了一项ACEI类药物和坎地沙坦联合治疗HF(LVEF平均值为30%)病人的研究，入选115例病人，其中109例(95%)不符合首次使用坎地沙坦，最常见的原因是77%的病人不能获得推荐剂量的ACEI，29%无症状，20%有症状性低血压，35%的病人不能耐受ACEI的不良反应(如刺激性干咳、血管水肿)，所以在普通的CHF病人中大规模联用ACEI和ARB并不可行。

目前，已经有结果的ACEI和ARB联合治疗CHF试验的结论并不完全一致。Cohn等[23]研究发现，缬沙坦和ACEI合用治疗HF病人(NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级)，160mg／次，bid，不能降低总死亡率，但使死亡和发病联合终点事件发生率降低13.2%(P＝0.009)。在CHARM－Added试验中，坎地沙坦与ACEI合用使主要终点心血管病导致死亡或因HF恶化住院率降低15%(P＝0.001)，显示有效[17]。在VALIANT试验中，缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而不良反应发生率却增加[24]。在ONTARGET试验中，替米沙坦与雷米普利联合用药并没有增加疗效，相反发生更多的药品不良反应(ADRs)[25]。Kum 等[26]在一项ACEI类药物和厄贝沙坦联用治疗HF病人的试验中发现：在ACEI的治疗基础上加用厄贝沙坦，可改善症状，提高病人的运动耐量和生活质量，而对血流动力学及肾功能无特殊影响。

综合目前积累的证据，临床医师普遍认为，ACEI和ARB联合用药与单用ACEI相比，对于左心室功能不全病人不能降低心血管不良事件的发生率，因此两药联用不适合该类病人。如果选择组合策略，可能需要更密切的监测，以早期发现ADRs[27]。ARB是否能与 ACEI合用治疗 HF，目前仍有争论。欧洲心脏病学会 HF治疗指南和美国心脏协会(American Heart Association，AHA)HF治疗指南，分别推荐两者联合用于治疗HFⅡa类和Ⅱb类方案，B级证据。

难治性HF(即顽固性HF)是经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预的HF。如有进行性加重的结构性心脏病的病人，因HF需反复住院且不能安全出院，需长期在家静脉用药，等待心脏移植，也包括部分NYHAⅣ级病人。近几年来，对难治性HF的药物治疗无明显进展，血液滤过、心室同步化治疗及心脏移植有一定疗效，但限于我国目前的条件，无法普遍开展。国内的临床研究仍旧集中于短期纠正血流动力学异常的药物治疗，包括多巴胺、多巴酚丁胺、氨力农、地高辛等药物。对以ACEI为主要RAAS阻断剂的联合用药方案治疗效果不佳的病人，能否联合应用ACEI和ARB，以更完全地阻断RAAS，从而实现延缓疾病进展的目标，还需进一步研究以证实。

欧洲心脏病学会2005年发布的《慢性心力衰竭诊断与治疗指南》修订版，进一步提高了ARB在HF治疗中的地位，但ACEI仍然是HF药物治疗的首选。新指南将“心肌梗死后射血分数降低，不能耐受ACEI的病人应当使用ARB”增加为Ⅰ类建议；将“不能耐受ACEI的病人使用ARB”由Ⅱa类上升为Ⅰ类建议。经临床试验证实有效的ARB是坎地沙坦和缬沙坦。该指南同时指出，对有症状的HF病人在ACEI基础上联用ARB可改善病死率及发病率。但在应用利尿剂、ACEI、β受体拮抗剂治疗后仍有症状的NYHAⅢ～Ⅳ级HF，由于ARB和ACEI联用的依据不足，目前尚不推荐作为常规疗法。在保证安全的前提下，ARB和ACEI联合应用可以在小范围的特殊病人中推广，但用药时必须严密监测。其临床疗效如何，尚待更多临床研究证实。

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