王 莹，蔡东联(第二军医大学长海医院营养科，上海200433)

[本文编辑] 阳凌燕

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种始于局部而累及全身的炎症性疾病，发病凶险，进展迅速，救治难度大，发病率逐年上升，死亡率高达10%～50%[1]。因此，降低SAP的病死率仍是临床治疗的重要目标。SAP主要存在两个死亡高峰，第1个发生在发病早期，即发病后1～2周，主要死因是由全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome)所致多器官功能不全(multiple organ dysfunctional syndrome)，其死亡率占总死亡率的60%以上[2]；第2个发生在晚期，大概在发病2个月后，主要死亡原因是感染与感染相关并发症。有研究证实ω－3不饱和脂肪酸具有抑制炎症和调节免疫等作用[3]，可通过多种途径影响炎症过程。本文就此方面的研究现状作一综述。

1 来源及代谢特点

ω－3鱼油脂肪乳剂的脂肪成分为ω－3多不饱和脂 肪 酸 (polyunsaturated fatty acids，PUFAs)。PUFAs是指含有两个或两个以上双键，且碳链长为18～22个碳原子的直链脂肪酸。ω－3PUFAs第一个双键出现在碳链甲基端的第3位，其主要活性成分为二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。陆地动植物中几乎均不含EPA和DHA，从深海鱼类中萃取得来的鱼油是人体摄取DHA及EPA的主要来源。亚油酸和α－亚麻酸可通过链延伸和去饱和作用形成长链衍生物：花生四烯酸、EPA和DHA。ω－3PUFAs能直接与花生四烯酸竞争结合于细胞膜磷脂，从而减少细胞膜磷脂中花生四烯酸的含量，增加ω－3PUFAs的含量，血浆中脂肪酸成分的改变可影响细胞膜脂质的成分，从而影响细胞膜的结构和功能[4]。

2 免疫调节和抗炎作用

SAP早期，促炎细胞因子过度释放，破坏了抗炎因子的平衡，造成全身炎症反应综合征，导致病人多器官功能不全，是SAP早期死亡的主要原因。如何在SAP早期控制过度的炎症反应，维持机体免疫炎症反应的平衡，预防感染的发生，是SAP治疗的关键。

ω－3脂肪酸中的DHA可抑制生物膜上花生四烯酸的释放，EPA可与花生四烯酸竞争环加氧酶和脂氧合酶，产生前列腺素－3(PG－3)和白三烯－5(LT－5)等，减少微血管白细胞黏附及血小板活化因子(platelet activating factor)的释放，抑制肿瘤坏死因子－α(TNF－α)及白介素(IL－10)等合成，舒张血管，改善胃肠道及肝脏等脏器血供，保护NF－κB细胞正常清除功能[5]。ω－6脂肪酸与ω－3脂肪酸在机体炎症反应方面作用相反[6]，普通中长链脂肪乳中ω－3:ω－6比值为1:7，加用ω－3鱼油脂肪乳后比值为1:2～4。通过调整脂质中ω－3:ω－6脂肪酸的比例，影响机体的器官功能和临床预后。

Alhan等[7]研究显示，在静脉给予SAP模型大鼠的肠外营养液中添加鱼油，能减少IL－6的释放。王新颖等[8]研究发现，在SAP病人早期胃肠道功能恢复前在肠外营养液中添加鱼油(鱼油含量为0.15～0.2g·kg－1·d－1)，能增加血中 EPA的含量，减少IL－6释放，减轻C反应蛋白表达，降低全身炎症反应综合征的发生率，表明添加鱼油的肠外营养支持能抑制SAP病人早期过度的炎症反应。

TNF－α是启动连锁反应、引起组织损伤的重要促炎因子。IL－10是重要的抗炎因子之一，且具有明显的免疫抑制作用。IL－10／TNF－α比值反映促炎、抗炎平衡状态，越接近平衡状态，越有利于炎性疾病的恢复。Xiong等[9]通过肠外营养给予SAP病人含鱼油的脂肪乳剂(鱼油含量为0.2g·kg－1·d－1)，发现鱼油组病人的血清TNF－α及IL－10水平均低于对照组，但IL－10／TNF－α的比率增高，病人的液体负平衡出现时间[(5.1±2.2)d]较对照组[(8.4±2.3)d]显著缩短，全身炎症反应综合征评分显著降低。反映了早期静脉滴注ω－3鱼油脂肪乳能够有效降低SAP病人早期全身炎症反应综合征的反应强度和持续时间，纠正促／抗炎因子的失衡，改善病人严重的疾病状态。赵坤等[10]对SAP模型大鼠给予添加鱼油的肠内营养液，发现鱼油组急性胰腺炎大鼠TNF－α、IL－10浓度较其他组明显降低，且下调IL－10／TNF－α比值，CD4＋／CD8＋比值明显升高，提示添加鱼油的肠内营养液具有减轻急性胰腺炎大鼠的炎性反应，调节其免疫功能的功效。

3 信号转导和转录因子

SAP时，外界刺激因子对免疫、炎症等细胞行为的调节，与细胞内多条信号转导通路的活化、转录因子对基因表达的调控以及受体密切相关。ω－3PUFAs对这些信号转导通路和相关的转录因子存在一定的调控作用，其中NF－κB通过调控基因编码对抑制炎症反应起关键性作用。NF－κB是一种能与多种基因启动子区域的固定核苷酸序列结合，从而启动基因转录的核蛋白因子，具有p50和p65两个亚基。在细胞外，ω－3PUFAs通过抑制脂多糖、肽聚糖及饱和脂肪酸，激活Toll样受体4(Tolllike receptor－4，TLR4)；在细胞内，EPA或 DHA 阻断Toll样受体信号级联放大，防止I－κB激酶磷酸化，减少NF－κB活化。ω－3脂肪酸可以提高细胞浆内 NF－κB／I－κB复合物的稳定性，抑制细胞核转录因子NF－κB的活化，导致炎性细胞因子表达下降，从而降低机体炎性反应[5]。

曹亚娟等[11]研究发现，SAP模型大鼠静脉注射鱼油脂肪乳剂，NF－κB的活化程度低于大豆油组及等渗盐水组，说明鱼油能显著地抑制NF－κB的活化。摄入鱼油后，大鼠血清IL－1β的表达降低，血清IL－1β的表达水平与胰腺组织NF－κB的活化程度呈正相关。这些结果均提示，鱼油可影响炎症反应早期的信号转导，对传统脂肪乳剂经环加氧酶、脂质过氧化酶途径的代谢产物具有竞争性拮抗作用，其机制可能是通过转录水平抑制促炎介质的表达。而胰腺组织NF－κB的活化程度与血清IL－10的表达水平无明显相关性，考虑鱼油可能经其他通路调节IL－10的表达水平。通过对NF－κB的抑制在转录水平上减少促炎基因的表达，可能是阻止急性胰腺炎发生和发展的重要环节。

4 保护脏器功能

在SAP的发病机制中，除胰酶的“自身消化作用”外，胰腺和胃肠等多器官的缺血、缺氧是SAP发生发展的重要环节，严重的组织损伤可造成多脏器衰竭，甚至死亡。ω－3PUFAs可通过改变膜的流动性，引起细胞膜上多种离子通道通透性的降低，以对Na＋通道的抑制作用最明显。EPA作用于血管肌细胞，能减少静息细胞内Ca2＋的浓度，减少拮抗剂诱导的Ca2＋水平升高，抑制细胞对血小板源生长因子所引起的迁移运动，从而具有减少组织损伤和保护脏器的功能[12]。一项关于鱼油脂肪乳剂对外科术后病人预后影响的荟萃(meta)分析显示，含鱼油的脂肪乳剂能够促进外科手术病人的预后，减轻炎症反应，同时减少住院天数[13]。

Kilian等[14]研究发现，补充ω－3PUFAs能减轻SAP大鼠胰腺坏死程度，降低大鼠死亡率。Wang等[15]随机给予40例SAP病人含大豆油脂肪乳剂或含鱼油的脂肪乳剂(其中鱼油含量为0.15～0.2g·kg－1·d－1)的肠外营养，5d后发现，鱼油组促炎症因子生成减少，虽然鱼油组病人急性肾损伤的发生率与对照组无显著差异，但鱼油组病人使用持续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的时间显著缩短，同时病人的呼吸功能得到改善。

在SAP时，可能同时存在胃肠道动力功能与肠壁屏障功能异常，两者相互作用形成一种恶性循环[16]。应激反应可引起内脏血管收缩、血供减少、肠黏膜缺血－再灌注损伤，以及大量氧自由基、脂质代谢产物、细胞因子释放，导致肠黏膜屏障破坏，使肠道内细菌和毒素更容易通过肠屏障进入血液循环和脏器，加重病情。刘纳新等[17]研究显示，鱼油组大鼠胃内食物分布以及残渣水分成分与正常组相仿，胃内的残渣显著低于急性坏死性胰腺炎组，而肠腔内的残渣高于急性坏死性胰腺炎组，提示应用鱼油不但改善了胃肠道运动障碍，同时还可改善肠道屏障功能障碍。Park等[18]研究发现，急性胰腺炎时，机体不但产生大量的自由基，同时清除自由基的能力下降，造成自由基和氧化酶之间平衡失调。接受添加鱼油脂肪乳剂的肠内营养的急性胰腺炎病人血脂中ω－3:ω－6比值和超氧化物歧化酶(SOD)活性显著升高，住院时间和并发症明显减少，表明ω－3PUFAs可以改善机体抗氧化防御系统，减轻大量自由基造成的损伤[19]。

但一项荟萃分析显示，在肠内营养中添加ω－3脂肪酸，并不会对急性胰腺炎病人的感染并发症、病死率、住院时间产生有利的影响[20]。

5 使用方法

鱼油脂肪乳剂在临床上可通过静脉输注或添加到肠内营养中使用。对SAP病人在适当的时候予以临床营养支持，推荐先考虑经空肠置管的肠内营养支持，只有在病人无法耐受肠内营养支持时，才考虑给予肠外营养支持。

根据现有的肠外临床试验，给予10%鱼油脂肪乳剂的剂量通常为0.15～0.2g·kg－1·d—1[8，9，15]。治疗后4～6d，添加鱼油的肠外营养支持能明显增加SAP病人IL－10水平，降低感染发生率和手术比率[8]，有效降低SAP病人早期全身炎症反应综合征的反应强度和持续时间，纠正促／抗炎因子的失衡，改善病人严重的疾病状态[9]。

6 展 望

ω－3鱼油脂肪乳剂应用简单，对SAP病人疗效确切，毒副作用轻微，临床值得应用；其富含的ω－3PUFAs降低SAP病人早期过度的炎症反应是其重要作用机制。但医师在临床应用时也要特别注意，ω－3鱼油脂肪乳剂可能引起机体对病原微生物的抵抗能力降低、凝血功能障碍、出血时间过长、代偿性抗炎症反应综合征等不良反应，对不同病人要全面考虑，掌握好其应用指征，减少SAP病人全身性感染的危险性和病死率。

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