刘彩燕， 徐 雁， 崔丽英， 王建明， 彭 斌

顽固性呃逆、呕吐(intractable hiccup and nausea，IHN)是指由临床表现为持续大于48h频繁发作的恶心、呃逆和呕吐，由导水管周围或脊髓背内侧结构的孤束核(nucleus t ractus solitarius，NTS)区、最后区(Area post rema，AP)区的刺激性病变引起，可见于脑干肿瘤、梗死、脑炎、脑膜炎、脊髓空洞症。近年来发现IHN是较为独特的复发性NMO症状，2010年修订的MS标准中将IHN作为MS和NMO鉴别的重要特征之一［1］。

本文收集了24例出现IHN症状的急性炎性脱髓鞘疾病患者的临床及影像学资料，旨在阐明IHN在急性炎性脱髓鞘疾病分类以及判断临床复发方面的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 1995年～2011年在我院住院的急性炎性脱髓鞘疾病患者24名，均在病程中出现IHN症状，其中视神经脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)11例(符合Wingerchuk的视神经脊髓炎诊断标准［2］)、复发性长节段脊髓炎(recurrent longitudinally extensive myelitis，RLETM)5 例［3］、多发性硬化(multiple sclerosis，MS)6例(符合McDonald诊断标准［1］)、急性播散性脑脊髓炎(Acute dissemination encephalomyelitis，ADEM)1例。其中女23例，男1例，年龄19～64 岁，平均 39.0 ±12.2，起病年龄 18～64岁，平均35.4±12.2 岁，病程半年 ～13年，平均3.06±3.41年。扩展神经功能缺失状况评分(Expanded disability status scale，EDSS)评分 1～8分，平均5.0 ±2.2 分。

该组患者共发生IHN 35次，其中持续性呃逆5次，持续性恶心17次，持续性呃逆同时伴有恶心13次。记录每次IHN的伴随症状及与复发症状的伴随时间关系，分析每组不同疾病之间是否存在差异。

1.2 影像学资料 24例患者35次IHN其中34次均进行了头部和脊髓核磁共振检查，记录延髓病灶及脊髓病灶的特点和分布。

1.3 血清水蛋白通道4的检测 采用细胞间接免疫荧光法进行半定量测定。室温条件下，通过质粒转染高表达水通道蛋白4的人胚肾293细胞弃培养基后PBS洗涤，采用羊血清封闭1h，然后加入患者血清(稀释不同比例)，室温孵育1h，摇床上轻摇。同时设置阴性和阳性对照，做好标记，PBS洗3次，每次5min，吸取剩余液体;加入荧光标记羊抗人IgG，避光，室温下孵育1h;PBS洗3次，每次5min，吸取剩余液体;荧光显微镜下观察，记录结果。

1.4 统计方法 所有数据分析由SPSS11.0统计软件完成。本组计数资料组间的比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。因ADEM组仅有1例，未与其他3组进行组间统计学分析。

2 结果

2.1 各组患者的一般临床特点(见表1)。

2.2 IHN的特点 共出现35次 IHN，其中20%(7/35)IHN作为首发症状出现;20%(7/35)独立出现;40%(14/35)发生在急性脱髓鞘事件之前;26%(9/35)与其他症状同时出现;14%(4/35)在其他症状之后发生。持续时间最短2d～3个月，两次服中药(具体不详)后缓解，余激素治疗后症状消失。

2.3 各组患者IHN的临床特点 各组患者IHN与伴随症状的时间关系以及伴随症状没有明显差别。但是在IHN作为疾病首发症状方面，复发性长节段脊髓炎组的比例是3/9，较多发性硬化组2/10以及视神经脊髓炎组1/15增高，未达到统计学差异(P值分别是0.315、0.093)。在IHN作为独立症状出现方面，视神经脊髓炎组IHN作为独立症状出现的比例是4/15，较复发性长节段脊髓炎组2/9以及多发性硬化组1/10增高，但无显著性差异(P值分别是0.808、0.307)(见表2)。

2.4 延髓病灶的特点 34例IHN患者进行了核磁共振检查，发现其中23例IHN(67.6%)延髓背盖部存在病灶，其中5例IHN延髓病灶有强化，各患者组之间相互比较无明显统计学差异。58.9%(20/34)延髓病灶与高颈段脊髓相连，其中复发性长节段脊髓炎组延髓病灶与高颈段脊髓相连的比例是5/9，较多发性硬化组1/9比例明显增高(P=0.039＜0.05)，达到显著性差异，视神经脊髓炎组延髓病灶与高颈段脊髓相连的比例是6/15，较多发性硬化增高(P=0.113)，但未达到显著性差异(见表2)。

2.5 血清水通道蛋白4检测结果 24例患者中16例进行了血清水通道蛋白4检测，25%(4/16)呈阳性。视神经脊髓炎组患者血清水通道蛋白4阳性的比例是3/6，较多发性硬化组患者比例明显增高(P=0.032＜0.05)，达到统计学差异。复发性长节段脊髓炎组患者血清水通道蛋白4阳性的比例是1/4，较多发性硬化组患者比例增高(P=0.182)，但是未达到统计学差异(见表2)。

表1 出现IHN的视神经脊髓炎、复发性长节段脊髓炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎患者的临床特征

表2 视神经脊髓炎、多发性硬化、复发性长节段脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎患者出现IHN的临床及影像学特点和水通道蛋白4检测结果

3 讨论

1979年McFarling DA第一次报道了IHN作为多发性硬化的症状［4］。从神经解剖的角度，IHN只是一个临床症状，如果延髓背外侧孤束核和迷走神经背核受累，即可出现，但是近年来临床报道及病理学研究提示，IHN对于急性脱髓鞘疾病有鉴别意义［5］。2010年修订的多发性硬化诊断标准中，将IHN认为是鉴别MS和NMO一个重要的特征，如果存在持续24h以上的IHN并伴有延髓导水管周围病灶，则提示NMO或者NMO综合征［1］。关于IHN的发生机制，Misu等［6］研究显示:NMO在延髓或脊髓易出现靠近中央管附近的灰质病灶，与水通道蛋白4的丢失分布一致，而延髓部位的该区域正是孤束核和迷走神经背核所在区域，所以NMO患者常出现IHN，而MS患者却极少发生。

本研究回顾了24例出现IHN的急性炎性脱髓鞘病患者，亦发现NMO的患者出现IHN的次数多，但是多发性硬化患者并不是绝对不出现IHN，其中1例病程8年的经典多发性硬化，有5例为视神经脊髓型多发性硬化［7］，而复发性长节段脊髓炎患者出现IHN的频率更高。复发性长节段脊髓炎被认为是NMO谱中的一种，发病机制可能与NMO一致［3］。本研究还观察到1例急性播散性脑脊髓炎患者以IHN为首发症状，以往研究未见报道，其IHN的临床特点与其他3组无明显差别，其延髓病灶无强化，与高颈段病灶相连，此患者病程较短，但目前随诊1年5个月，未有复发。

关于IHN对于预示复发的意义，本研究分析了35例IHN的临床资料，发现40%(14/35)的IHN发生在急性脱髓鞘事件之前，26%(9/35)的IHN与其他症状同时出现，IHN的出现多预示复发。Takahashi等2008年也有报道，35例NMO和NMO高危综合征中，15个患者有35次IHN发生，54%在视神经炎、脊髓炎发生之前;29%与视神经炎、脊髓炎同时发生［8］。与我们报道相似。

IHN常发生在其他复发症状之前，是由于孤束核和迷走神经背核所在区域延髓背盖部的血脑屏障生理性缺如，水通道蛋白4抗体很容易攻击到该区域星型细胞上的水通道蛋白4分子，从而启动炎性脱髓鞘事件［8］。本研究显示，视神经脊髓炎患者组和复发性长节段脊髓炎患者组水通道蛋白4阳性率较多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎患者组明显增高，提示IHN发病机制确实有所不同，而视神经脊髓炎和复发性长节段脊髓炎更倾向于同一个疾病谱，或者将复发性长节段脊髓炎认为是视神经脊髓炎谱的一种［3］。

IHN相对应的延髓病灶具有独特性，Misu等报道IHN与延髓导水管周围的病灶相关，在核磁矢状位上表现为线样异常信号，很多与颈髓相连，而颈段脊髓的病灶也位于脊髓中央，与延髓病灶有相似的发病机制，颈段和延髓的病灶往往没有增强，这些特点均与视神经脊髓炎的脊髓病灶的影像学特点相一致［6］。我们的研究可见类似的情况，复发性长节段脊髓炎患者组延髓病灶与高颈段脊髓病灶相连的比例较多发性硬化患者组显著性升高，而视神经脊髓炎患者组延髓病灶与高颈段脊髓病灶相连的比例也较高，但同时也发现有的延髓病灶呈点状、斑片状，与颈段脊髓病灶无明显相连，特别是视神经脊髓型多发性硬化的患者常见。这可能与多发性硬化患者脊髓病灶节段常小于3个椎体有关。

IHN对于激素治疗有很好效果，我们研究显示，33/35在激素治疗后缓解，极少数单独出现不伴有其他症状的IHN可能自行缓解(2/35)，与Misu及Takahashi报道的相类似［6，8］。

总之，本研究结果提示，IHN多出现于NMO或者复发性长节段脊髓炎患者，但是于MS并不是绝对不出现。IHN多出现在其他复发症状之前，对于复发有一定的预示作用，其责任病灶在延髓导水管周围，复发性长节段脊髓炎患者的延髓病灶常与高颈段脊髓相连。IHN一旦发生，对于急性复发期激素治疗反应良好，早期治疗处理IHN，可能有利于减少之后复发事件的出现。IHN对于急性脱髓鞘疾病是有重要临床意义的征候，值得临床医生给予一定关注。

［1］Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria［J］.Ann Neurol，2011，69(2):292 －302.

［2］Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica［J］.Neurology，2006，66:1485 －1489.

［3］Wingerchuk DM，Lennon VA，Lucchinetti CF，et al.The spectrum of neuromyelitis optica［J］.Lancet Neurol，2007，6:805 － 815.

［4］McFarling DA，Susac JO.Hoquet diabolique:intractable hiccups as a manifestation of multiple sclerosis［J］.Neurology，1979，29:797 －801.

［5］Popescu BFGh，Lennon VA，Parisi JE，et al.Neuromyelitis optica unique area postrema lesions:Nausea，vomiting，and pathogenic implications［J］.Neurology，2011，76:1229 －1237.

［6］Misu T，Fujihara K，Nakashima I，et al.Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica［J］.Neurology，2005，65:1479 －1482.

［7］Kira J.Multiple sclerosis in the Japanese population［J］.Lancet Neurology，2003，2:117 －127.

［8］Takahashi T，Miyazawa I，Misu T，et al.Intractable hiccup and nausea in neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody:a herald of acute exacerbations［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79:1075－1078.