朱荣鑫 张国芳 侯 钢

（南京医科大学附属脑科医院精神科，江苏 南京 210029）

1 资料与方法

1.1 研究对象

选自2001年至2010年期间在南京脑科医院住院接受以氯氮平为主要治疗药物的患者。入选条件：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）中精神分裂症或情感障碍诊断标准；②连续服用氯氮平≥4周，剂量≥200mg/d；③服药过程中每周检查一次心电图；④无严重躯体疾病史。共入选500例患者，其中男292例，女208例；年龄14～63岁，平均（31.82±9.423）岁。

表1 氯氮平引起有临床意义的窦性心动过速的单因素分析

1.2 调查内容

根据所选500例患者的住院病历资料，自编调查表，内容包括以下两方面。①分析因素（自变量）：性别、年龄、治疗前体质量、治疗前血压（收缩压及舒张压）、治疗前服用其他抗精神病药物，氯氮平剂量（mg/d），氯氮平血清浓度（ng/mL），合并躯体疾病，服药时间（开始服氯氮平至选取治疗后心电图的间隔时间），联用精神药物（用药期≥1周）包括三环类抗抑郁药、SSRI类抗抑郁药、其他抗抑郁药、锂盐、口服抗精神病药、肌注抗精神病药、安坦等，联用心血管药物。②分析指标（因变量）：治疗前后心电图所示心率、心律及心电传导指标。

1.3 资料统计分析方法

本研究数据分析应用SPSS 17.0软件，单因素分析使用独立样本t检验（计量资料）和χ2检验（计数资料），多变量间关系采用非条件Logistic多元回归方法进行分析。

2 结 果

2.1 将治疗后心电图至少符合以下条件之一的患者选入有临床意义心律失常组：①窦性心率≥140次/分或心率≥130次/分且T波异常；②出现频发早搏（≥3次/分）、严重心律改变；③出现心脏传导障碍：左、（完全）右束支传导阻滞、预激综合征。61例（12.2%）出现有临床意义心律失常，其中有临床意义的窦性心动过速38例（7.6%），频发早搏、心律改变及心电传导异常23例（4.6%）。

2.2 氯氮平引起有临床意义心律失常的单因素分析

2.2.1 有临床意义的窦性心动过速的单因素分析

根据治疗后有无出现有临床意义的窦性心动过速将500例患者分为两组进行t检验及χ2检验，结果如表1所示患者年龄、服用氯氮平时间、治疗前心率及QT间期、治疗前服用其他抗精神病药物、联用肌注抗精神病药物、联用≥2种精神药物与有临床意义的窦性心动过速有显著性相关（P＜0.05）。患者年轻、在服药早期、治疗前心率偏快及QT间期偏短、疗前服用其他抗精神病药物、治疗中联用两种以上药物是氯氮平治疗精神疾病引起窦性心动过速的危险因素。

2.2.2 引起早搏、心律改变及传导障碍的单因素分析

根据治疗后有无出现早搏、心律改变及传导障碍将500例患者分为两组进行t检验及χ2检验，结果如表2所示治疗前QT间期、联用≥3种精神药物及轻度的心律失常与出现早搏、心律改变及传导障碍有显著关联性（P＜0.05）。治疗前轻度心律失常及QT间期较长、治疗中联用多种精神药物是服用氯氮平致早搏、心律改变及传导障碍的危险因素。

2.3 氯氮平疗后有临床意义心律失常的多因素回归分析

多因素分析采用非条件Logistic多元回归分析，以出现有临床意义心律失常的心电图改变为应变量，将各临床因素逐步纳入回归方程，在入选量α=0.05水平，可见血药浓度、服药剂量、服药时间、合并用药对氯氮平治疗的患者产生有临床意义的心律失常是危险因素，结果有统计学意义（P＜0.05）如表3。由回归系数可见以上因素对变量有临床意义的心律失常影响从大到小依次为血药浓度、服药剂量、服氯氮平早期、合并用药。

表2 氯氮平引起早搏、心律改变及传导障碍的单因素分析

表3 氯氮平疗后有临床意义心律失常的多因素回归分析

3 讨 论

氯氮平目前虽已不是临床一线抗精神病药物，但由于该药具有较确切的临床疗效，尤其对慢性、难治性患者仍较其他药物有效，所以目前仍有较多的患者在长期服用该药。心律失常包括心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常。我们回顾性地对500例临床服用氯氮平治疗精神疾病的患者进行了研究，认为氯氮平可引起多种有临床意义的心律失常，如严重的窦性心动过速、各种频发的早搏尤其是室性早搏、心律失常及心电传导障碍等，这些类型的心律失常因可能危及患者的生命安全，需要在临床工作中严格检测并予以及时干预。

许多研究证实，氯氮平可作用于毒蕈碱和α1-NE受体。氯氮平的抗胆碱能副作用引致心动过速或其他自主神经功能紊乱症状；而对心肌细胞α1-NE受体的阻滞，可使心肌细胞出现类奎尼丁样作用的复极障碍，心电图可表现为Q-T间期延长和传导障碍等[1]。更有研究者推断心脏本身存在D4受体，氯氮平可直接作用于心脏引起毒性反应[2]。

近来服用氯氮平后的心率改变颇受关注，许多研究通过心率变化来评估抗精神病药物的潜在危险性[3]，氯氮平引起窦性心动过速在临床上极为常见[4]，严重的窦速可促发心肌缺血者心绞痛和心肌梗死[5]，甚至可致心力衰竭[6,7]。本项研究显示年轻患者、在服药早期、治疗前服用其他抗精神病药物、心率偏快及QT间期较短、治疗中联用多种精神药物（尤其是抗抑郁药物、肌注抗精神病药物、安坦）与氯氮平引起的窦性心动过速有显著性相关。治疗前轻度心律失常、QT间期较长、治疗中联用≥3种精神药物的患者易于出现早搏、心律改变及传导障碍。结合多因素分析，本研究发现氯氮平引起心律失常的主要危险因素有：血药浓度、服药剂量、用药早期、合用药物，和此前的国内外报道相符[8,9]。本研究同时发现性别，治疗前体质量，治疗前血压（收缩压及舒张压），合并躯体疾病等因素与其导致的心律失常并无显著相关，与多数报道相符[10]，但本文系回顾性研究，有待设计更为严谨的前瞻性研究进一步证实。本文中氯氮平导致的有临床意义的心律失常发生率达12.2%，这些心律失常可能诱导高危心功能事件，因而不宜作为精神疾病的首选用药。临床使用氯氮平既需注重疗效，还需尽可能避免其危险因素，应注意治疗前心脏情况，控制用药期，尽量避免联合用药，并定期监测心电图变化。

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