贾红军 周增学

(华北制药康欣有限公司 石家庄 050015)

软胶囊(胶丸)系指药材提取物或液体药物与适宜辅料混匀后密封于软质囊材中,用滴制法或压制法制成的制剂。此种制剂的特点是生物利用度高,密封安全,药液含量精确,外形美观,所以经常用于疏水性药物,低熔点药物,各种保健用油,易氧化药物的生产。

近年来,国内外软胶囊发展很快,尤其是中药和保健品软胶囊。虽然软胶囊发展前景广阔,但是也存在着一些问题,软胶囊崩解速度缓慢就是其中一个。软胶囊是否有较高的生物利用度,主要取决于胶囊口服后能否及时崩解,中国药典规定,软胶囊必须在60min中完全崩解。作为影响软胶囊性能的一个重要指标,崩解时限指胃液中软胶囊内容物完全溶出的时间,它决定软胶囊被吸收的程度。影响软胶囊崩解的因素很多,如软胶囊的溶胶工艺,明胶的bloom力,囊壳的组分、含水量及厚度,胶丸的储存条件都可能影响其崩解。下面就各因素分别探讨一下。

1 溶胶工艺对软胶囊崩解时限的影响

溶胶过程如下:按配方称取各物料,将水,甘油抽入溶胶灌中,升温,待温度达到65℃真空抽入明胶及化好的胶液,抽入事先配好的防腐剂及色素溶液。继续搅拌加热,当温度达到70℃开启真空1～2h脱气,停真空泵及搅拌,将胶液过滤放入贮胶灌,化验胶液水分,合格后送入贮存间。在此溶胶过程中,改变明胶的浓度,经加温加压,搅拌来破坏明胶的网状结构,连接肽链之间的氢键因受热变性而断裂,共价键水解断裂,长形链被打断,使分子量变小[1]。若是生产过程中胶液的浓度,溶胶的温度和机械搅拌等环节处理不好,就要影响明胶的质量,使明胶的粘度和冻力较差,从而在生产中就得相应的调厚胶皮厚度,进而影响软胶囊崩解。胶液质量的好坏可以通过胶液的粘度来衡量,在长期的生产实践总结得胶液粘度在3.5～4.0E内时胶液质量最好,粘度越大胶液质量越差。在溶胶的整个工艺过程中,影响胶液粘度的因素主要有溶胀时间,溶胶温度,真空泵压力等。依据实际生产情况,溶胀时间30min,溶胶温度为70℃,真空泵压力控制在0.08～0.09Mpa即可达到要求。如果溶胀时间延长,胶液粘度可能减小。溶胶温度增高,粘度增大,可能因为明胶对温度较敏感;同时低温溶胶使得溶胶时间延长,胶液时间处于受热状态,致使粘度增大;由于压力增大可以使胶液中气泡较易脱干净,所以随着真空泵压力的增大,胶液粘度有所减小;溶胶过程时间缩短,胶液粘度也就相应减小。

2 胶囊壳厚度及其配方对崩解时限的影响

胶囊壳的制备是软胶囊生产的一个环节,囊壳过厚不但造成制备胶液的各种原辅材料的单耗增加,而且冷却成型后效果降低,易出现畸形丸。在实际生产中,囊壳厚度一般为0.80mm左右,囊壳厚度减小,崩解时限有缩短的趋势,但是囊壳过薄,胶丸干燥过程中易漏油、粘连等。在囊壳配比为水∶明胶∶甘油=1∶1∶0.35,干燥温度控制在(20±2)℃,相对湿度控制为40%时,改变囊壳的厚度制备软胶囊,观察囊壳厚度不同的软胶囊对崩解时限的影响,如表1。

表1 不同囊壳厚度对崩解时限的影响

表1表明,囊壳厚度对软胶囊的崩解时限的影响比较明显,随着囊壳厚度的增加,胶囊的崩解时间也就相应延长,所以制备合适的囊壳厚度,可以缓解崩解迟缓。

同时,囊壳的配方组成对崩解也有一定影响。研究表明当明胶和增塑剂甘油的比例介于1.2～2.0h,增塑剂对崩解速度几乎无影响。但氧气对以甘油为增塑剂的囊壳的穿透力比其他增塑剂要强,因而使用山梨醇等多元醇作增塑剂能降低氧的穿透力,从而防止囊壁过快老化[2]。囊壳中使用少量添加剂也能缩短软胶囊的崩解时限,PEG400对囊壳明胶有一定的硬化作用,在囊壳处方中加入明胶量的5%PEG400作为辅助崩解剂,可有效缩短崩解时间[3]。

3 干燥环境对崩解时限的影响

软胶囊干燥过程也是软胶囊生产中的一个重要环节,经定型后的软胶囊水分仍在38%左右。由于明胶是制备囊壳的主要成份,明胶作为由18种氨基酸构成的高分子聚合物,在40℃以上长期加热会加速明胶分子中肽链的水解断裂,导致明胶结构发生变化[4]。软胶囊干燥时应在低温干燥得到环境下进行,温度过高或干燥强度过大。会引起胶囊粘连,破裂等现象,严重影响胶丸成品的的质量。反之,如果干燥温度过低,就会使干燥时间相应延长,干燥效果变差,软胶囊囊壳中水分含量增加,过多的水分加速明胶的氧化,使囊壁老化速度加快,导致崩解时间相应延长。因此,对软胶囊进行干燥时,应以低温干燥为原则。干燥强度不宜过大,如果干燥不当会引起粘连,破裂现象,严重影响胶丸的质量。果干燥温度过低,同样也会影响软胶囊的质量。因为温度过低,干燥时间就会相应延长,干燥效果降低,随着软胶囊中囊壳含水量的加大,过多的水分会使明胶的氧化加速,从而软胶囊囊壳老化速度也会随之加快,胶囊的崩解时间也就相应的延长。并且囊壳中水分太大,软胶囊不易贮存,贮存过程中易发生霉变,在高温下还会漏油,粘连和变形等。因此,为了保证软胶囊的质量,必须选择适宜的干燥条件。一般控制室内温度25～35℃,相对湿度20%～45%,时间大约为10～30h基本能干好,要想干燥后产品质量有保证,一般都用低温低湿的干燥方法。

4 储存环境对软胶囊崩解时限的影响

贮存温度对软胶囊的崩解影响主要是软胶囊在40℃以上温度长期存放时,明胶链上的羧基和相邻链上的氨基发生缩合反应,造成明胶的自身交联,从而明胶的网状结构中胶原胶束产生变性,胶的结构剧烈改变,一旦胶原胶束有了这种结构,软胶囊变得难以溶解,崩解时间明显延长,同一样品40℃存放6个月,125min崩完,冷藏6个月25min崩完可见,不同的贮存温度对软胶囊的崩解有很大影响。黄敏等用热分析法显示明胶在37～40℃之间存在着一个临界温度,并认为37以下贮存,其崩解时间的变化不显着。Hakata将软胶囊与干燥剂于40℃下贮存8个月,发现崩解时间并没有延长,说明贮存条件对软胶囊崩解时限的影响作用不是单一的。因此,软胶囊应当采用低温低湿,避光避酸的环境进行贮存,防止贮存条件不当影响软胶囊的崩解速度。

通过对以上几个影响因素的讨论,优化溶胶参数,调制适当的胶皮厚度及其配方组成,低温下避光避酸贮存,内容物加入抗氧剂,能改善软胶囊的崩解,从而提高软胶囊的内容物的利用度。

[1]胡国华.功能性食品胶[M].北京:化学工业出版社,2004:162～172.

[2]HOM F,VERISH S A,MISKEL J J.Soft Gelatin Capsules I:Factors Affecting Capsule Shell Dissolution Rate[J].J Pharm Sci,1973,62:1001～1006.

[3]吴明福.脉通胶丸质量改进[J].医药工业,1985,16(10):439～443.

[4]墓田透,平野弘之,彼岛昌夫.软胶囊的贮存温度对崩解的影响[J].药剂学,1987,41(4):207.