孙 健，彭学伟

(1.青岛农业大学化学与药学院，山东 青岛 266109；2.潍坊学院，山东 潍坊 261061)

氨噻肟酸是头孢菌素类抗生素的一种重要的侧链，可用于生产高效低毒、抗菌谱广的头孢类抗生素，如头孢曲松、头孢噻肟等，是很有发展前景的医药中间体[1，2]。

目前，氨噻肟酸多以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化、甲基化、氯化、环合、水解等步骤合成[3～5]。作者在此将肟化、甲基化合并为一步，简化了操作步骤，并对其它反应条件进行了优化，提高了收率，更加适合于实际应用。反应过程如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂皆为市售分析纯，未做进一步纯化处理。

FX-90Q型核磁共振仪，日本电子公司；XT4型显微熔点仪，南京庚辰科学仪器公司；GF-254型硅胶板，烟台化工研究所。

1.2 方法

1.2.1 肟化、甲基化

向反应瓶中依次加入78 g(0.6 mol)乙酰乙酸乙酯、45 g(0.65 mol)亚硝酸钠、200 mL水。搅拌下滴加24 mL 98%的硫酸与100 mL水配制的溶液，温度控制在0～5 ℃。滴加完后，继续在此温度范围内搅拌2 h。反应毕，用200 mL二氯甲烷分3次萃取反应液。有机相以饱和食盐水洗涤，再向该萃取液中加入76 g(0.72 mol)Na2CO3、150 mL水、1 g四丁基溴化铵。室温下滴加90.7 g(0.72 mol)(CH3)2SO4，在30 ℃以下反应2 h。静置分层，分去水相。有机相以600 mL水分2次洗涤后，以无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩除去溶剂。得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯粗品98.5 g，低温保存备用。收率95%。

1.2.2 氯化[5]

取1.2.1产品69.2 g(0.4 mol)溶于40 mL CH2Cl2，放入反应瓶中，加入11 mLN，N-二甲基甲酰胺。室温下滴加64.8 g(0.48 mol)SO2Cl2。滴完后，升温到40 ℃，继续搅拌反应10 h。反应毕，缓缓加入60 mL水，静置，自然冷却分层。水相以10 mL CH2Cl2抽提，合并有机相，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得淡黄绿色油状液体76.5 g。收率92.2%。

1.2.3 环合

取1.2.2产品62.3 g(0.3 mol)与60 mL乙醇配成混合溶液。取27.4 g(0.36 mol)硫脲、60 mL乙醇、120 mL水，放入反应瓶中，搅拌0.5 h后，冷却至15 ℃以下，滴加配制的混合溶液。加完后，继续搅拌反应3 h。整个过程控制温度低于15 ℃。反应毕，以氨水调pH值至7，继续搅拌反应45 min，抽滤。滤饼以水洗涤。50 ℃下真空干燥得类白色粉末状结晶46.1 g。收率60.8%。

1.2.4 水解

取1.2.3产品45.8 g(0.2 mol)悬浮于9 g NaOH与50 mL水配制的溶液中，加入50 mL乙醇，在40～45 ℃下搅拌反应1 h。体系完全透明后，将反应瓶置于冰浴中，待温度降到0 ℃左右，以冰乙酸调节pH值至6，维持此温度至结晶完全。快速抽滤。母液收集备用。滤饼以1∶1的乙醇与水的混合溶液洗涤，再用乙醚洗涤，常温真空干燥，得无色针状结晶28.3 g；母液真空浓缩，冷却结晶，同上处理得淡黄色粉末状结晶7.0 g。共得氨噻肟酸产品35.3 g。收率84.5%，总收率45%。

2 结果与讨论

2.1 合成路线的改进

由于氨噻肟酸的合成过程中，硫酸二甲酯与丙酮的用量大；反应每一步都要提纯，操作复杂；分离过程中会造成产品的损耗。因此，尝试将肟化与甲基化合并，并且采用四丁基溴化铵为相转移催化剂，在两相介质中进行甲基化，可以避免使用丙酮、甲醇等有机溶剂，减少硫酸二甲酯和碳酸钠的用量，确保甲基化进行得更充分、完全。不经分离，可以直接进行氯化反应，减少生产环节。同时，以无机酸代替有机酸，碱洗更容易操作，可降低成本、提高收率。

2.2 加料顺序的改进

研究中曾采用先氯化后肟化的加料顺序，发现收率较低，产品质量较差。这可能是由于乙酰乙酸乙酯在氯化时存在反应位置的选择性问题。α-位与γ-位均可能竞争氯化反应，影响到收率与产品质量。虽然在0 ℃以下反应可以避免α-位产物的生成，但是条件苛刻，不易操作。而先肟化时，α-位两个氢均参加反应，下一步不会再有副反应发生，因而收率较高，同时氯化可在室温或微热下进行，反应更加完全，操作更加容易。因此，采用先肟化后氯化的加料顺序。

2.3 环合过程的改进

2.3.1 控制温度的选择

氨噻肟酸乙酯存在顺反异构体。由于反式异构体没有药用价值，因此实验中应尽量避免反式异构体生成。这就要求控制好温度。从热力学上考虑，反式氨噻肟酸乙酯比顺式氨噻肟酸乙酯稳定；从动力学上考虑，顺式异构体更容易生成。因此，在低温下倾向于生成顺式产品(动力学控制)，在高温下倾向于生成反式产品(热力学控制)。实验发现，当反应温度高于15 ℃时，将会得到顺式与反式产品的混合物；当体系温度低于15 ℃时，可以得到较纯的顺式产品。

2.3.2 溶剂的选择

不同溶剂对收率的影响见表1。

表1 不同溶剂对收率的影响/%

由表1可知，乙醇与四氢呋喃(THF)的混合溶液最利于反应的进行，收率最高；乙醇与DMF的混合溶液、乙醇与水的混合溶液收率也较高。综合考虑成本与产品的后处理问题，选择乙醇与水的混合溶液作为反应溶剂。

2.4 水解过程的改进

文献报道多在45 ℃左右进行水解反应，虽然反应速度快，大多在1 h内完成，但产品颜色较深，需用活性炭脱色。改在室温下进行反应后，虽然反应时间较长(一般需7 h)，但无需用活性炭脱色，避免了脱色时的损失。

2.5 理化数据

2.5.1 熔点

中间体及目标产物的熔点如下：2-羟肟乙酰乙酸乙酯48～50 ℃；顺式氨噻肟酸乙酯158～161 ℃；顺式氨噻肟酸128～150 ℃。

2.5.21HNMR谱图解析

顺式氨噻肟酸乙酯：1HNMR(90 MHz，CDCl3)，δ，ppm：1.22～1.38(t，3H，-CH3)，3.93(s，3H，-OCH3)，4.21～4.45(q，2H，-OCH2-)，5.71(s，2H，-NH2)，6.61(s，1H，噻唑5-H)。

顺式氨噻肟酸：1HNMR(90 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：3.81(s，3H，-OCH3)，5.00(s，5H，-NH2与水峰有重合)，6.72(s，1H，噻唑5-H)，7.00(s，1H，-OOH)。

3 结论

以乙酰乙酸乙酯为起始原料合成氨噻肟酸，对合成路线及反应条件进行了优化，目标产物总收率达到45%(文献值39%[5])。

[1] 于文洲，段大成.对我国β-内酰胺类抗生素发展的建议及十大城市用药情况分析[J].国外医药(抗生素分册)，2001，22(4)：145-150.

[2] Durckheimer W，Blumbach J，Lattrell R，et al.Recent developments in the field ofβ-lactam antibiotics[J].Angewandte Chemie(International Edition in English)，1985，24(3)：180-202.

[3] 葛洪玉，张静，方志杰.氨噻肟酸的生产及工艺评析[J].江苏化工，2005，33(1)：5-6.

[4] 王之德.氨噻肟酸的制法[J].四川化工，1989，(4)：41-43.

[5] 朱赛芬，严招春.氨噻肟酸生产技术与应用[J].化工生产与技术，2001，8(5)：39-41.