黄小光，陈 矛，朱少璇，王健松，万 平

(广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，广东 广州 510515)

替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化学名(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氢噻唑啉-2-基)吖丁啶-3-基)巯基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸酯，为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月在日本获得厚生省批准，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名OrapenemTM，临床适应症为儿童感染的肺炎、中耳炎和鼻窦炎等。同时该品已经完成成人的Ⅱ期临床实验，并取得相当好的实验结果，正在进行成人的Ⅲ期临床实验。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其它注射用的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。特别是对近几年引起儿童感染的主要原因耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(Erythromycin resistantStreptococcuspneumoniae，MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)表现出极好的抗菌效果[1～3]。

作者在此综述了替比培南匹伏酯(化合物1)及其合成中的关键中间体1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁啶盐酸盐(化合物2)的合成研究进展，并对其市场前景作了展望。

1 替比培南匹伏酯的合成方法

1.1 以2-甲硫基-2-噻唑啉(化合物3)为起始原料合成[4，5]

化合物3在碱存在下与3-羟基吖丁啶盐酸盐(化合物4)反应得到1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基吖丁啶(化合物5)，化合物5在DEAD和PPh3存在下与硫代乙酸(化合物6)反应得到1-(4，5-二氢-2-噻……