曹悦鞍,彭朝胜,刘淑云,夏 菁,张文洛,谢文秀,杨 璐

目前,国际上一般以血浆Hcy大于10μmol/L作为高Hcy血症(high homocysteine,HHcy)的临界点[1],伴有HHcy的高血压人群被定义为“H型”高血压。一项6城市研究数据显示,我国成年高血压人群平均空腹血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平为15μmol/L,约91%的男性和63%的女性血浆Hcy高于10μmol/L[2]。大量不同类型的研究已经证实,血浆Hcy水平与发生心脑血管事件的风险呈正相关,血浆Hcy升高为心脑血管疾病的独立危险因子[3]。目前,我国高血压病的现状是治疗率和控制率逐步提高,另一方面对其伴随的其他危险因素尚没有得到足够的重视,而对高血压患者血浆Hcy水平升高的忽视可能是导致我国脑卒中高发和持续发展的重要原因[4]。我们的研究通过检测中年和老年原发性高血压患者的血浆Hcy水平,探讨血浆Hcy水平与不同年龄组高血压的关系,以求对高血压合并HHcy患者检查治疗的切入点提供临床帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年7月-2011年5月门诊或住院的原发性高血压108例(高血压组),年龄45～77(58±12.1)岁,其中男性87例、女性21例。高血压诊断符合1999年WHO/ISH(世界卫生组织/国际高血压联盟)高血压诊断标准,即收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 k Pa)和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg。随机选取同期在我科进行体检正常者60例(对照组),其中男性43例、女性17例,年龄45～75(57±11.2)岁。所有入选者均需排除继发性高血压、肥胖、糖尿病、严重肝肾疾病、甲状腺功能障碍、肿瘤、痛风及正在服用多种维生素者。

1.2 方法

1.2.1 按年龄分组 除对比分析两组体质指数(BMI)、血生化指标及血浆Hcy水平外,再将两组分别按年龄分为中年组(45≤年龄＜60岁)和老年组(年龄≥60岁),对比分析两组相应年龄段的血浆Hcy水平及HHcy例数。

1.2.2 实验室检查 所有受试者测量身高、体质量,计算BMI。抽取空腹12 h后的静脉血,测定空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标。采用美国Beckman Cx5全自动生化分析仪,化学免疫分析法测Hcy。HHcy标准为血浆Hcy＞10μmol/L。

1.2.3 统计学处理 采用SPSS 12.0统计软件进行统计分析,计量数据采用均数±标准差(±s)表示,两组比较采用成组t检验、率的比较采用 χ2检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组间的年龄、BMI及生化指标比较均无统计学意义(P＞0.05);高血压组血浆Hcy水平(15.19±6.1)μmol/L与对照组(10.36±6.6)μmol/L相比明显升高,具有统计学意义(P＜0.05,表 1)。

表1 两组一般状况、生化指标及Hcy水平(±s)

表1 两组一般状况、生化指标及Hcy水平(±s)

注:与对照组比较,*P＜0.05

组别 例数(男性/女性)年龄(岁)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Hcy(μmol/L)高血压组 87/21 58±10.1 25.6±4.1 5.03±1.5 5.21±1.3 1.82±1.6 1.91±0.8 2.96±1.3 1 5.19±6.1*对照组 43/17 57±11.2 25.7±3.8 5.05±1.4 5.14±0.9 1.78±1.9 1.93±0.6 2.91±1.1 10.76±6.6

2.2 血浆Hcy水平 分别与中、老年对照组比较显示,中、老年高血压组的血浆Hcy水平显著升高(P均＜0.05);而老年高血压组和老年对照组血浆Hcy水平又分别高于与中年高血压组和中年对照组(P均＜0.05,表2)。

表2 两组不同年龄血浆Hcy水平(s,μmol/L)

表2 两组不同年龄血浆Hcy水平(s,μmol/L)

注:与对照组比较,*P＜0.05;与中年组比较,#P＜0.05

组别 中年组例数 Hcy老年组例数 Hcy高血压组 57 12.46±6.7* 51 18.32±9.2*#对照组 31 8.21±4.8 29 12.46±6.2#

2.3 HHcy例数 高血压组与对照组比较,中、老年高血压组的HHcy例数均显著多于对照组(P均＜0.01);老年高血压组和老年对照组HHcy例数又均多于中年高血压组和中年对照组(P＜0.01、0.05,表 3)。

表3 两组不同年龄HHcy例数(n,%)

3 讨论

同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物,是人体内蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸。大量不同类型的研究已经证实,血浆Hcy水平与心脑血管疾病发生危险密切相关,HHcy可促进并加速高血压的发展。Hcy引起血压升高的主要机制可能为:①内皮功能损害。高Hcy血症在多种动物模型及人给予蛋氨酸负荷量后都证实有内皮功能的损害,一个重要的机制是与其降低内皮源性NO的生物利用度有关,并拮抗NO的血管舒张作用而致血管内皮功能失常[5]。高Hcy小鼠的颈动脉中具有含量升高的超氧阴离子,超氧阴离子在内皮损伤过程中是一个重要的介质,超氧阴离子还和NO产生强的氧化物——过氧亚硝酸盐对血管内皮产生进一步的损害[6]。②血管重构。高Hcy能使血管内膜中层增厚,促进血管平滑肌细胞生长,并使静止期的血管平滑肌细胞进行增殖分化和促进合成,同时抑制血管内皮细胞生长[7]。动脉壁中层平滑肌数量增加,血管壁的增厚影响了血管最大扩张能力,从而导致血管舒张功能下降。Hcy还可促进血管平滑肌内钙离子聚集,造成血管收缩。③促进动脉粥样硬化。多数研究[6,8]证实,HHcy可通过多种途径促进动脉粥样硬化的发生、发展,包括对血管内皮功能、血管平滑肌、血脂代谢、氧化应激以及诱发凝血酶、血小板聚集等促进动脉粥样硬化的形成。

由Sun等[9]组织的一项前瞻性研究共观察2 009例基线无心脑血管疾病和癌症的中国受试者,随访 11.95年,结果显示Hcy大于9.47μmol/L的受试者其心脑血管事件的风险增加2.3倍,Hcy大于11.84μmol/L的受试者其死亡风险增加2.4倍。与正常人群相比,单独高血压或高Hcy的患者发生心脑血管事件的风险有一定程度的增加,而当2种危险因素并存时,在导致心脑血管事件发生风险上具有协同作用,其较单纯高血压的患者心血管事件发生率高出约5倍,是正常人的 25～30倍[10]。Wald等[3]研究表明,血浆Hcy每升高5μmol/L,脑卒中风险增加59%,而Hcy降低3μmol/L可降低脑卒中风险24%。

本研究中,108例原发性高血压患者,在年龄、体质指数及血糖、血脂等方面差异无统计学意义,血浆Hcy水平(15.19±6.1)μmol/L显著高于正常对照组(10.76±6.6)μmol/L(P＜0.05)。进一步分析中年组与老年组血浆Hcy水平发现:无论是高血压组还是正常对照组,随年龄增长其血浆Hcy水平也相应升高,老年组血浆Hcy水平显著高于中年组,HHcy患病率也显著高于中年组;而相应年龄段高血压组血浆Hcy水平升高更明显,HHcy患病率显著高于对照组。进一步提示血压与血浆Hcy水平有一定相关性。

血浆Hcy升高的原因可能与其体内B族维生素包括叶酸缺乏有关。老年人群中15%左右的人因为胃酸缺乏、胃黏膜细胞因子合成降低及幽门螺杆菌感染等因素而使维生素B族及叶酸的吸收受到影响,直接导致了血浆Hcy水平升高[11]。影响Hcy代谢的因素还包括遗传因素、饮食蛋氨酸食物过多、辅助因子(叶酸、B族维生素等)摄入不足和各种慢性疾病造成的丢失过多、药物、吸烟以及高龄等。研究表明,患者体内叶酸水平与Hcy水平呈负相关,降低Hcy最安全有效的途径是补充叶酸[12]。在中国补充叶酸等维生素可使脑血管疾病死亡减少37%;对男性脑卒中的保护作用更强,可显著降低男性的脑卒中致死率[13]。也有研究[14]认为,长期服用叶酸降低血浆Hcy,用于一级预防可降低25%的脑卒中风险,而对冠心病的预防作用尚不确切。叶酸、B族维生素可以降低Hcy水平,但并不能逆转动脉粥样硬化的发展,而且不能降低主要心血管事件的发生率[15]。对于在动脉粥样硬化形成之前进行血浆Hcy检测,早期发现高 Hcy患者,并给予叶酸、B族维生素干预,是否可以阻止或延缓动脉粥样硬化的生成,尚需进行广泛深入的临床研究。

综上所述,对于伴有血浆Hcy升高的高血压患者,需同时考虑血压和血浆Hcy导致血管损害的共同影响,而不能仅仅停留在单独降压或降血浆Hcy的层面上。治疗高血压的主要目的应该是最大限度地降低心脑血管发病和死亡的风险。因此,预防高血压患者血浆Hcy升高具有重要意义。

[1]Stanger O,Herrmann W,Pietrzik K,et al.DACH-LIGA homocysteine(german,austrian and swiss homocysteine society):consensus paper on the rational clinical useof homocysteine,folic acid and B-vitamins in cardiovascular and thrombotic disease:guidelines and recommendations[J].Clin Chem Lab Med,2003,41(11):1392-1403.

[2]李建平,霍勇,刘平,等.马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J].北京大学学报:医学版,2007,39(6):614-618.

[3]Wald DS,Law M,Morris JK,et al.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality f rom a meta-analysis[J].BMJ,2002,325(7374):1202-1206.

[4] 胡大一,徐希平.有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路[J].中华内科杂志,2008,47(12):976-977.

[5]Jakubowski H.Molecular basis of homocysteine toxicity in humans[J].Cell M ol Life Sci,2004,61(4):470-487.

[6]Dayal S,Arning E,Bottiglieri T,et al.Cerebral vascular dysfunction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice[J].Stroke,2004,35(8):1957-1962.

[7]Sen U,Moshal KS,Tyagi N,et al.Homocysteine-induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells[J].JCell Physiol,2006,209(3):767-774.

[8]Heydrick SJ,Weiss N,Thomas SR,et al.L-Homocysteine and L-homocystine stereospecifically induce endothelial nitric oxide synthase-dependent lipid peroxidation in endothelial cells[J].Free Radic Biol Med,2004,36(5):632-640.

[9]Sun Y,Chien KL,Hsc HC,et al.Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in ethnic Chinese.12-year prospective cohort study[J].Circ J,2009,73(8):1423-1430.

[10]Graham IM,Daly LE,Refsum HM,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project[J].JAMA,1997,277(22):1775-1781.

[11]Herrmann W,Schorr H,Obeid R,et al.Vitamin B-12 status,particularly holotranscobalaminⅡand methylmalonic acid concentrations,and hyperhomocysteinemia in vegetarians[J].Am JClin Nutr,2003,78(1):131-136.

[12]Pezzini A,Del Zotto E,Padovani A,et al.Homocysteine and cerebral ischemia:pathogenic and therapeutical implications[J].Curr Med Chem,2007,14(3):249-263.

[13]Mark SD,Wang W,Fraumeni JF,et al.Lowered risks of hypertension and cerebrovascular disease after vitamin/mineral supplementation:the Linxian Nutrition Intervention Trial[J].Am JEpidemiol,1996,143(7):658-664.

[14]Wang X,Qin X,Demirtas H,et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis[J].Lancet,2007,369(9576):1876-1882.

[15]Mendez-Gonzalez J,Rodriguez-Millan E,Julve J,et al.Vitamin treatments that lower homocysteine concentration:can they decrease cerebrovascular disease in primary prevention[J]?Rev Neurol,2010,50(4):235-244.