张 爽 刘显红 马丽霞 牛 凯 程 颖

(吉林省肿瘤医院，吉林 长春 130012)

全球肺癌的发病率和死亡率逐年上升，目前每年新增肺癌病例中13%为小细胞肺癌(SCLC)，而其中广泛期SCLC占所有SCLC的60%～70%。尽管初治的SCLC多数对化疗敏感，但化疗可导致体质下降，肝肾及骨髓储备功能差。本研究旨在评价小牛脾提取物注射液联合ED方案治疗初治的广泛期SCLC的近期疗效及对患者生活质量、免疫功能的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2007年1月至2009年6月于我科接受治疗的54例初治广泛期SCLC病人，均经病理或细胞学证实，KPS评分≥70分，年龄36～77岁，预期生存期≥3个月，既往未接受过化疗、放疗等治疗，螺旋CT检查至少有一个可测量病灶，血常规、肝、肾功能及心功能基本正常，自愿接受治疗。随机分为小牛脾提取物联合ED方案化疗组28例，男20人，女8人，年龄36～77岁;ED方案化疗组26例，男18例，女8例，年龄39～72岁。

1.2 治疗方法 小牛脾提取物(吉林敖东制药厂)联合ED方案治疗组:顺铂 75 mg/m2，d1、8;足叶乙甙100 mg/m2，d1、2、3，开始使用ED方案时即行小牛脾提取物10 mg静点治疗，连续使用10 d，21 d为1个周期。ED方案化疗组:仅给予顺铂75 mg/m2，d1、8;足叶乙甙100 mg/m2，d1、2、3，21 d 为 1 个周期。可评价疗效者至少接受2个周期以上的化疗，最多接受6个周期的治疗。

1.3 近期疗效、不良反应、生活质量、免疫功能评价 疗效评价按实体瘤疗效评价标准(RESIST1.0版)分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，以 CR+PR 为有效。生活质量(QOL)参照KPS评分，治疗前后评分提高或降低＞10分为提高或降低，提高或降低未超过10分者为稳定，有效为提高+稳定。不良反应按美国国立癌症研究所常见毒性标准分为0～Ⅳ级。治疗前后监测患者外周血T细胞亚群评价免疫功能。

1.4 统计学分析 应用SPSS10.0统计软件，两组间计数资料用χ2检验，计量资料用t检验进行比较。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 可评价病例51例，其中小牛脾提取物联合ED方案治疗组可评价27例，ED方案化疗组可评价24例。联合治疗组CR 4例，PR 17例，SD 4例，PD 2例;ED方案化疗组CR 3例，PR 15例，SD 4例，PD 2例。联合治疗组有效率为77.78%，化疗组有效率为75.0%，联合治疗组略高于化疗组，但两组间比较差异无显著性(P＞0.05)。

2.2 两组毒性反应比较 两组主要治疗相关毒性反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肾功能改变、肝功能改变，其中以粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐最常见。两组间比较，联合治疗组Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞及血小板减少明显少于化疗组(P＜0.05)。联合治疗组发生Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐者也显著少于化疗组(P＜0.05)。而在肝功、肾功能改变及血红蛋白下降方面，两组间无明显差异(P＞0.05)。见表1。

表1 联合治疗组与化疗组治疗前后毒副反应比较(n)

2.3 两组治疗前后临床症状的改善 联合治疗组治疗后临床症状及生活质量KPS评分、体重、食欲较化疗组改善明显(P＜0.05)。见表2，表3。

2.4 两组治疗前后免疫状况比较 联合治疗组与化疗组治疗前 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 比较无显著差异(P ＞0.05)，联合治疗组治疗前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗组治疗前后外周血T细胞亚群检测各项指标差异无统计学意义(P＞0.05)。联合治疗组与化疗组治疗后外周血T细胞亚群检测各项指标差异显著(P＜0.05)，尤以CD4+、CD8+、NK明显。见表4。

表2 联合治疗组与单纯化疗组治疗前后KPS变化情况(n)

表3 联合治疗组与化疗组治疗后临床症状改善情况〔n(%)〕

表4 联合治疗组与单纯化疗组治疗前后免疫细胞功能状态比较(%，x±s)

3 讨论

SCLC是一种侵袭性疾病，病情进展迅速，早期发生转移，预后较差。虽然初始对化疗敏感，但长期存活率较低。以铂类为基础的化疗方案是SCLC治疗的基石，其中ED方案(VP16+DDP)为经典化疗方案，其总有效率为70% ～85%，CR也达到20% ～30%〔1〕。其主要的不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、免疫功能下降等，化疗后常出现体质量下降、消瘦、乏力、睡眠差、机体耐受力下降等现象。如何提高患者化疗的耐受性、改善患者生活质量、减轻化疗药物的免疫功能抑制、减轻不良反应、顺利完成治疗，是亟待解决的问题。

小牛脾提取物注射液是从胎牛脾脏提取的高活性低分子活性肽，通过抑制肿瘤细胞糖酵解途径，使肿瘤细胞能量代谢发生障碍，并使细胞周期停滞在G0/G1期，从而发挥抗肿瘤活性。同时小牛脾提取物能够增强NK细胞的活性，激活T淋巴细胞，促进干扰素、IL-2等细胞因子的释放，提高机体免疫功能;另外，还能刺激骨髓干细胞增殖，恢复骨髓造血功能，升高外周血细胞〔2～4〕。

本文比较小牛脾提取物联合化疗与单纯化疗组疗效，在两组基线特征相同的情况下，小牛脾提取物对广泛期SCLC化疗起到辅助治疗作用。结果显示联合治疗组与单纯化疗组的有效率没有显著差异，这一方面由于初治广泛期SCLC的有效率已达70%～85%，疗效的差异可能需进一步随访远期疗效方可评价;另一方面与小牛脾提取物并无直接的细胞毒性作用有关〔5〕。

在机体抗肿瘤的免疫应答中，强而有效的细胞免疫应答对于肿瘤的清除起着至关重要的作用，而在细胞免疫应答中起主要作用的是T淋巴细胞〔6〕。广泛期SCLC病人免疫功能常受到抑制，提高患者的细胞免疫功能是清除肿瘤的重要环节。本研究显示，小牛脾提取物联合化疗组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明显改善，与单纯化疗组比较有显著差异，提示小牛脾提取物可以提高外周血T细胞，作为生物调节剂在调整免疫功能方面有重要作用。

同时，联合治疗组与单纯化疗组比较Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞、血小板减少及Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐明显减少;而联合治疗组在KPS评分、体重、食欲、乏力改善更明显，而且小牛脾提取物并未见明显副作用。小牛脾提取物作为化疗辅助用药在降低化疗相关毒性、改善生活质量、改善病人一般状态方面有显著疗效。应用于广泛期SCLC的综合治疗值得推广。

1 程 颖.小细胞肺癌治疗热点及争议〔J〕.医师报，2008;8:25.

2 孙宇萍，王季颖，吕梅君，等.小牛脾提取物注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效〔J〕.中国癌症杂志，2008;18(6):442-5.

3 Breer K，Girstun A，Wielqus-Kutrowska B，et al.Overexpression purification and characterization of functional calf purine nucleoside phosphorylase(PNP)〔J〕.Prot Exp Purif，2008;61(2):122-30.

4 高德荣，温珍平，王 磊，等.斯普林治疗化疗所致骨髓抑制和改善生活质量的效果〔J〕.现代肿瘤医学，2007;15(2):48.

5 赵君慧.斯普林联合化疗治疗老年晚期胃癌〔J〕.临床肿瘤学杂志，2010;15(9):831-4.

6 Matsui S，Ahlers JD，Vortmeyer AO，et al.A model for CD8 CTL tumor immunosurveillance and regulation of tumour escape by CD4 T cells through an effect on quality of CTL〔J〕.J Immunol，1999;163(1):184-93.