吴海香 杨清成 张向东 (安阳市人民医院神经内科，河南 安阳 455000)

近年研究认为，他汀类药物除有降血脂作用外，还可通过改善血管内皮功能、抗血栓、抗氧化以及抗炎症等发挥神经及血管保护作用，提示其可能具有脑细胞保护作用〔1，2〕。在急性脑梗死后脑缺血性损伤过程中，早期炎症反应中有许多的炎性细胞因子表达增加，并参与脑缺血损伤。除感染性炎症反应之外，作为炎症标志物的血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)，被认为与脑梗死的进展和预后有关系，其浓度随心脑血管事件风险增加而升高〔3，4〕。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)因降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原和破坏脑血管基底膜的作用，在破坏血脑屏障、形成脑水肿以及脑损伤过程中发挥了重要作用〔5～7〕。本研究动态检测应用阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清MMP-9和hs-CRP的影响，探讨其对急性脑梗死的保护作用及机制。

1 对象与方法

1.1 临床资料 收集2010年1月至2010年12月入住我科的96例急性脑梗死患者，均为发病24 h内，诊断条件符合全国第四届脑血管病学术会议通过诊断标准，并经头颅CT或MRI证实。排除标准:①严重心功能不全或肝肾功能的患者;②血液疾病、恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者;③手术、外伤和严重感染者;④近期应用免疫抑制剂患者;⑤近期服用他汀类药物或对他汀类药物过敏的患者。随机分为治疗组50例和对照组46例。其中治疗组男 32例，女 18例，年龄 58～78岁，平均(64.5±7.6)岁;对照组男27例，女19例，年龄45～76岁，平均(60.5±6.6)岁。两组患者年龄、性别、发病情况、脑梗死部位及面积等比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。同时，选择30例身体健康无脑血管病家族史者作为健康组，男17例，女13例，年龄46～79岁，平均(62.5±7.3)岁。

1.2 治疗方法 两组均给予常规治疗，内容包括血压调整、抗血小板聚集、防治脑水肿、改善脑循环及预防并发症等。治疗组同时加用阿托伐他汀(辉瑞公司生产)，20 mg/d口服，连续服用14 d。

1.3 MMP-9和hs-CRP检测 两组在治疗前和治疗后第14天，清晨空腹取静脉血5 ml。血清MMP-9和hs-CRP测定采用双抗体夹心酶联免疫法，操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.4 神经功能缺损评分 治疗前和治疗后第14天，对治疗组和对照组进行评分。评分标准采用欧洲卒中评分(ESS)及日常生活能力Barthel指数(BI)。

1.5 统计学分析 采用SPSS13.0统计软件。计量资料以±s表示，采用t检验。

2 结果

2.1 治疗前后血清MMP-9和hs-CRP比较 在治疗前，与健康组〔MMP-9:(59.61±6.92)μg/L;hs-CRP:(2.42±0.85)mg/L〕比较，治疗组和对照组两组患者血清MMP-9和hs-CRP均明显升高(P＜0.01);治疗组和对照组两组间血清MMP-9和hs-CRP比较无显著性差异(P＞0.05)。在治疗后，与对照组比较，治疗组血清MMP-9和hs-CRP显著降低(P＜0.05)。见表1。

表1 脑梗死患者治疗前后血清MMP-9(μg/L)和hs-CRP(mg/L)的变化(±s)

表1 脑梗死患者治疗前后血清MMP-9(μg/L)和hs-CRP(mg/L)的变化(±s)

与对照组同期比较:1)P＜0.05

指标 治疗前 治疗后对照组组别 n 46 MMP-9 95.23±6.12 90.14±2.42 hs-CRP 6.55±1.18 5.34±1.25治疗组 50 MMP-9 94.43±5.34 75.53±7.261)hs-CRP 6.61±2.08 3.05±1.231)

2.2 脑梗死患者治疗前后ESS和BI评分比较 治疗前，治疗组和对照组两组患者ESS和BI评分无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，治疗组ESS和BI评分明显优于对照组，有显著性差异(P＜0.05)。见表2。

表2 脑梗死患者治疗前后ESS和BI评分比较(±s)

表2 脑梗死患者治疗前后ESS和BI评分比较(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.01;与对照组比较:2)P＜0.05

指标 治疗前 治疗后对照组组别 n 46 ESS 54.3±15.4 66.4±15.4 BI 34.5±17.8 53.4±21.3治疗组 50 ESS 52.2±16.3 78.3±17.61)2)BI 33.6±18.2 67.5±23.31)2)

3 讨论

本研究发现，应用阿托伐他汀治疗后，治疗组血清MMP-9和hs-CRP水平明显低于对照组，而ESS和BI评分治疗组显著优于对照组，提示阿托伐他汀可通过降低脑梗死患者血清MMP-9和hs-CRP水平，减轻脑缺血造成的损害。

MMPs是锌依赖的一类蛋白水解酶族，在控制细胞外基质降解和重塑过程、破坏脑血管完整性中发挥重要作用。MMP-9是MMPs家族重要成员，在脑梗死的发生与发展中起重要作用〔6，7〕。国外尸检资料显示，脑出血及脑梗死患者死亡6 h内，其脑梗死以及梗死周围脑组织及出血脑组织MMP-9水平显著升高。在梗死脑组织，MMP-9来源于中性粒细胞渗出及激活神经胶质细胞，定位于血管周围;在梗死脑组织周围，MMP-9则来源于神经胶质细胞，提示MMP-9升高与脑组织炎症及周围脑组织水肿关系密切。Gidday等〔8〕的动物实验表明，大鼠局部脑缺血6 h后，除外血脑屏障破坏和脑水肿形成，缺血脑组织中MMP-9水平明显升高。使用MMP-9抑制剂或抗体、MMP-9基因敲除都能减少脑梗死面积，减轻脑水肿程度，减轻神经功能缺损程度〔9〕。

脑缺血后炎症反应是一个涉及多种免疫细胞、免疫因子以及炎症介质的复杂过程，包括IL-6、血栓素和CRP等〔4，5〕。CRP是一种由肝脏合成的炎症急性时相反应蛋白，受IL-6刺激产生，在机体处于炎症、肿瘤、感染和创伤等情况下明显增高。免疫组化染色实验证实，CRP沉积形成在早期的粥样硬化动脉壁上，提示CRP通过补体系统激活和参与泡沫细胞形成过程来推进动脉粥样硬化损伤的发展〔5〕。实验性脑卒中证实，局部脑缺血后2 h脑组织出现病理性改变，直接导致炎性介质IL-6的释放，IL-6可以诱导CRP的产生，导致CRP水平升高〔5〕。研究表明，亚急性期hs-CRP水平可以作为首次脑卒中功能障碍的预后指标，且 hs-CRP越高，持续时间越长，脑梗死预后越差〔10〕。

阿托伐他汀是新一代的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制HMG-COA还原酶使胆固醇合成受限发挥其药理作用〔1，2〕，不仅可下调 TC、LDL-C，还可阻滞巨噬细胞和血小板活性，增强内皮型NO合成酶活性，降低hs-CRP水平，稳定动脉粥样硬化斑块，改善脑供血机制和患者受损神经功能。

综上所述，脑梗死后患者血清MMP-9和hs-CRP水平增加，且与神经损伤严重程度有关;阿托伐他汀可通过降低患者血清MMP-9和hs-CRP水平，改善脑供血机制和患者受损神经功能。

1 Paciaroni M，Bogousslavsky J.Statins and stroke prevention〔J〕.Expert Rev Cardiovasc Ther，2009;7(10):1231-43.

2 Fuentes B，Martínez-Sánchez P，Díez-Tejedor E.Lipid-lowering drugs in ischemic stroke prevention and their influence on acute stroke outcome〔J〕.Cerebrovasc Dis，2009;27 Suppl 1:126-33.

3 Tuttolomondo A，Di Sciacca R，Di Raimondo D，et al.Inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke treatment〔J〕.Curr Top Med Chem，2009;9(14):1240-60.

4 Ridker PM，Silvertown JD.Inflammation，C-reactive protein，and atherothrombosis〔J〕.J Periodontol，2008;79(8 Suppl):1544-51.

5 Wadas TM.Emerging inflammatory biomarkers with acute stroke〔J〕.Crit Care Nurs Clin North Am，2009;21(4):493-505.

6 Ramos-Fernandez M，Bellolio MF，Stead LG.Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke:a systematic review〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis，2011;20(1):47-54.

7 李秀玉，王 真，李文英.基质金属蛋白酶-9与脑梗死〔J〕.中国医药写报，2010;7(25):11-2.

8 Gidday JM，Gasche YG，Copin JC，et al.Leukocyte-derived matrix metalloproteinase-9 mediates blood-brain barrier breakdown and is proinflammatory after transient focal cerebral ischemia〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005;289(2):H558-68.

9 Wang X，Jung J，Asahi M，et al.Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on morphological and motor outcomes after traumatic brain injury〔J〕.JNeurosci，2000;20(18):7037-42.

10 Song IU，Kim YD，Kim JS，et al.Can high-sensitivity C-reactive protein and plasma homocysteine levels independently predict the prognosis of patients with functional disability after first-ever ischemic stroke〔J〕?Eur Neurol 2010;64(5):304-10.