郭宏华 晁 阳 李 岩 王江滨 (吉林大学中日联谊医院消化内科，吉林 长春 130033)

原发性肝癌多隐匿发病，很多患者在发现时已是晚期，一部分患者丧失了外科手术的机会。目前原发性肝癌的非手术治疗方法包括经导管动脉栓塞化疗术(TACE)、经皮消融治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗等，但原发性肝癌的复发率及转移率仍较高〔1〕。我国原发性肝癌主要是由乙型肝炎发展所致，抗病毒治疗是从病因上治疗本病的重要方法。本研究旨在评价抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2005年1月至2009年12月在吉林大学中日联谊医院消化内科及介入科住院、按照2001年《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》及《病毒性肝炎防治方案》〔2〕诊断为乙型肝炎相关性原发性肝癌且无手术治疗指征的患者纳入本研究。共95例，其中男性80例，女性15例，男女之比为5.33∶1，平均年龄(53.10±10.14)岁。

排除标准:(1)诊断原发性肝癌时HBV DNA检测＜1×103copies/ml〔3～6〕;(2)有手术治疗指征者;(3)既往接受过抗病毒治疗、放疗、化疗;(4)经CT检查有肿瘤远处转移;(5)合并其他重要脏器疾病;(6)合并其他肝炎病毒感染，或因酒精性、药物性、自身免疫性肝病、脂肪肝等所致的癌变。

1.2 方法

1.2.1 分组 根据病情需要及患者个人意愿，按治疗方案分为四组:①抗病毒联合介入治疗组22例，常规治疗基础上联合抗病毒治疗及TACE;②介入治疗组26例，常规治疗基础上联合TACE;③抗病毒治疗组23例，常规治疗基础上联合抗病毒治疗;④常规治疗组24例，应用常规保肝药物。

1.2.2 治疗方案 抗病毒治疗方案包括:拉米夫定100 mg，1次/d，口服;恩替卡韦 0.5 mg，1 次/d，口服;替比夫定600 mg，1次/d，口服。抗病毒联合介入治疗组中14人应用拉米夫定，4人应用恩替卡韦，4人应用替比夫定，疗程平均(44±9.62)w;抗病毒治疗组中17人应用拉米夫定，4人应用恩替卡韦，2人应用替比夫定，疗程平均(43.71±9.47)w。TACE采用Seldinger技术，经股动脉穿刺，超选择性将导管插入肝固有动脉、肝左动脉或肝右动脉或肿瘤供血动脉，造影进一步定位，经造影确定导管位置后注入化疗药物(丝裂霉素10 mg，表阿霉素20 mg)，再注入超液态碘化油或明胶海绵颗粒栓塞。抗病毒联合介入治疗组介入次数为(4.6±1.5)次;介入治疗组介入次数为(5±2.1)次。

1.2.3 监测指标 所有患者在治疗前均常规检查肝功、HBV DNA定量、凝血常规、乙肝三对、AFP及CA199、腹部彩超或肝脏CT。所有患者均在治疗后4、12、24及48 w复查肝功、HBV DNA定量、乙肝三对、AFP及CA199、凝血常规，并计算Child-Pugh评分。

1.2.4 疗效判定标准 (1)肝脏功能:以ALT水平的变化为判定标准;(2)HBV DNA不可测率及HBeAg血清转换率及转阴率;(3)肝脏储备能力:以Child-Pugh评分为判定标准。

1.3 统计学分析 采用SPSS16.0统计学软件，计量资料两组间比较采用t检验，计数资料两组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者ALT水平的影响 抗病毒联合介入治疗组、介入治疗组与抗病毒治疗组患者ALT水平随治疗时间延长明显改善，其中抗病毒联合介入治疗组患者ALT水平在治疗24、48 w时明显低于治疗前(P＜0.05);且较介入治疗组、抗病毒治疗组及常规治疗组明显降低(P＜0.05);介入治疗组与抗病毒治疗组在治疗24 w时较常规治疗组亦明显下降(P＜0.05)。见表1。

表1 各组不同时点ALT水平比较(x ± s，U/L)

2.2 抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者HBV DNA水平的影响 抗病毒联合介入治疗组、抗病毒治疗组患者HBV DNA水平随治疗时间延长逐渐降低，与介入治疗组与常规治疗组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而介入治疗组与常规治疗组HBV DNA水平无明显变化(见表2)。抗病毒联合介入治疗组、抗病毒治疗组HBV DNA不可测率在治疗后第4周分别为27.3%、26.1%，第12周分别为36.4%、34.7%，第24周分别为45.5%、47.8%，第48周72.7%、47.8%，而介入治疗组与常规治疗组HBV DNA无发生阴转者。

表2 各组不同时点HBV DNA水平比较(±s)

表2 各组不同时点HBV DNA水平比较(±s)

与介入治疗组及常规治疗组比较:1)P＜0.05

时点 抗病毒联合介入治疗组常规治5.68±1.39 5.77±1.34 5.3±1.06 5.5±1.18治疗4 w 4.13±1.021) 5.73±1.4 4.35±0.611) 5.54±1.1治疗12 w 3.43±0.511) 5.85±1.22 3.53±0.51) 5.6±1.02治疗24 w 3.36±0.51) 6±1 3.27±0.471) 5.53±1.06治疗48 w 3±01) 6.07±0.92 3±01)疗组基线介入治疗组抗病毒治疗组5.13±1.13

2.3 抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者第48周HBeAg阴转率及转换率的影响 第48周时抗病毒联合介入治疗组7名(31.8%)HBeAg阳性患者中有2人HBeAg转阴，HBeAg阴转率为42.9%;1人发生 HBeAg转换为 HBeAb，HBeAg转换率为14.3%。抗病毒治疗组11名(47.8%)HBeAg阳性患者中有2人HBeAg转阴，HBeAg转阴率为36.4%;2人发生HBeAg转换为HBeAb，HBeAg转换率为18.2%。介入治疗组及常规治疗组患者均未出现HBeAg阴转或HBeAg转换。抗病毒联合介入治疗组与抗病毒治疗组第48周HBeAg阴转率及转换率明显高于介入治疗组、常规治疗组(P＜0.05)。

2.4 抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者肿瘤标记物AFP及CA199水平的影响 抗病毒联合介入治疗组、介入治疗组与抗病毒治疗组患者的AFP、CA199水平随治疗时间延长有下降趋势。其中在治疗第24周时抗病毒联合介入治疗组患者AFP水平较治疗前显著下降(P＜0.05)，且较介入治疗组、抗病毒治疗组及常规治疗组明显降低(P＜0.05);介入治疗组与抗病毒治疗组患者AFP水平较常规治疗组明显降低(P＜0.05)。治疗第48周时抗病毒联合介入治疗组患者的CA199水平较治疗前明显降低(P＜0.05);且明显低于介入治疗组、抗病毒治疗组与常规治疗组(P＜0.05);介入治疗组与抗病毒治疗组患者CA199水平亦明显低于常规治疗组(P＜0.05)。见表3，表4。

表3 各组不同时点AFP水平比较(x ±s，μg/ml)

表4 各组不同时点CA199水平比较(x ±s，μg/ml)

2.5 抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者Child-Pugh评分的影响 不同组别Child-Pugh评分随治疗时间延长逐渐上升，在治疗24及48 w时抗病毒联合介入治疗组、介入治疗组及抗病毒治疗组明显低于常规治疗组(P＜0.05);且抗病毒联合介入治疗组亦明显低于介入治疗组、抗病毒治疗组(P＜0.05)。见表5。

表5 各组不同时点Child-Pugh评分比较(±s)

表5 各组不同时点Child-Pugh评分比较(±s)

时点 抗病毒联合介入治疗组常规治6.7±1.08 6.87±1.45 7.22±1.04 7.27±1.05治疗4 w 6.84±1.06 6.95±1.19 7.26±0.75 7.39±1.46治疗12 w 6.85±1.29 7.19±1.52 7.32±0.78 7.82±1.59治疗24 w 7.05±0.853)7.84±1.072)3)7.71±1.872)3)9.87±1.58治疗48 w 7.69±0.953)8.86±1.292)3)8.58±1.082)3)疗组基线介入治疗组抗病毒治疗组10.63±1.19

3 讨论

原发性肝癌患者中50%由乙型病毒性肝炎导致，我国原发性肝癌患者中约有90%合并HBV感染。目前关于原发性肝癌的发病原因倾向于多因素、多步骤相互作用所致，其中病毒性肝炎是主要致病因素，且原发性肝癌患者存在细胞免疫功能被抑制，故HBV在体内难以清除;而HBV DNA的持续复制，会加重肝细胞的破坏，出现肝衰竭、肝性脑病及上消化道出血等并发症，最终导致死亡，故积极应用抗病毒药物是针对原发性肝癌病因学的治疗。本研究中的抗病毒联合介入治疗组及抗病毒治疗组分别较介入治疗组及常规治疗组病毒复制明显受到抑制，且肝功能亦较其他两组明显改善，说明本病的HBV DNA复制仍处于活跃状态。且有研究表明介入治疗可能激活HBV DNA的复制〔7，8〕，所以抗病毒治疗已成为提高抗癌综合治疗效果的主要措施。

原发性肝癌患者生存期短，本研究中所有抗病毒患者采用服用核苷类似物进行治疗，虽然患者的经济情况有所差别，但均采用治疗后4 w起效的核苷类似物拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦，而阿德福韦酯需12 w起效，原发性肝癌属于恶性肿瘤，抗病毒药物需快速起效，抑制病毒复制，有利于延缓病情进展。本研究显示HBV DNA不可测率、HBeAg阴转率及转换率在应用抗病毒治疗组与未应用抗病毒治疗组之间差异显著(P＜0.05);第48周HBV DNA不可测率及HBeAg阴转率的结果与Li等〔9〕研究结果87.2%基本一致;而48 w HBeAg转换率亦与Piao等〔10〕研究结果大致相符。Kuzuya等〔11〕的研究亦证实了应用抗病毒治疗HBV DNA在治疗后的第1、3、6、12个月较未应用抗病毒治疗组有统计学差异。而与Piao等〔10〕所研究的在治疗第6个月所有应用抗病毒患者的HBV NDA均转阴有所差别，考虑可能为基础HBV DNA定量有所差别及病情的不同所致，但总体来说应用抗病毒治疗的患者HBV DNA水平均显著下降。

应用抗病毒治疗的患者其ALT水平在治疗24及48 w均较未应用抗病毒治疗明显改善，此结果与张其顺〔7〕研究的ALT水平在治疗6个月后明显高于对照组的结果基本一致，并与Kuzuya等〔11〕做出的结果一致;且抗病毒联合介入治疗组在治疗24 w后较治疗前明显降低，介入治疗组与抗病毒治疗组ALT水平稳定;而常规治疗组在治疗24 w后较治疗前明显升高，此结果与Piao等〔10〕研究的应用抗病毒治疗的ALT水平在治疗后1年较对照组明显改善相符，可见应用抗病毒治疗可以稳定肝脏功能。

本研究中抗病毒联合介入治疗组较介入治疗组、抗病毒治疗组与常规治疗组AFP水平在治疗24 w后明显降低，而尚未有研究表明抗病毒治疗可以降低CA199水平，但有研究〔12〕表明CA199联合AFP较单纯AFP可提高肝癌的检出率(CA199联合AFP检出率83.9%，单纯AFP检出率71.3%)，故本研究亦观察此指标。结果显示在治疗后48 w抗病毒联合介入治疗组CA199水平较治疗前明显降低，且明显低于介入治疗组、抗病毒治疗组与常规治疗组。但抗病毒治疗是否可以降低CA199尚需大量临床研究证实。

应用抗病毒治疗的患者其Child-Pugh评分在治疗24 w后较未应用抗病毒治疗的患者均有统计学差异，与李岩等〔13〕研究结果略有差异，考虑为患者病情有所差异所致。

综上所述，在介入治疗及常规治疗的基础上联合抗病毒治疗可明显改善乙型肝炎相关原发性肝癌患者ALT水平;降低HBV DNA水平，提高HBV DNA不可测率、第48周HBeAg阴转率及转换率;降低AFP、CA199水平及Child-Pugh评分，提高原发性肝癌的临床疗效，为进一步提高患者的生活质量和累计生存率奠定基础。

1 El-Serag HB，Rudolph KL:Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenensis〔J〕.Gastroenterology，2007;132:2557-76.

2 中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准〔J〕.中国肝脏病杂志，2001;9(6):324.

3 任 红.亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南(2008版)解读〔J〕.中国肝脏病杂志，2008;16(4):243-6.

4 朱云杰，蔡文辉，张春英，等.拉米夫定在原发性肝癌综合性介入治疗中的应用〔J〕.肝脏，2009;14(4):346-7.

5 杜卫星，叶 青，吕德文，等.拉米夫定联合TACE治疗中晚期肝癌的疗效观察〔J〕.临床肝胆病杂志，2009;25(4):307-8.

6 张其顺.拉米夫定在肝癌合并乙型肝炎术后治疗中的应用〔J〕.肿瘤防治研究，2010;37(9):1064-6.

7 Yeo W，Chan PK，Zhong S，et al.Frequency of hepatitis B Virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy:a prospective study of 626 patients with identification of risk factors〔J〕.J Med Virol，2000;62(3):299-307.

8 王 辉，陈 涛，熊茂明，等.乙肝病毒在肝癌围手术期的防治〔J〕.肝胆外科杂志，2001;9(1):927.

9 Li N，Eric L，Shi J，et al.A comparative study of antiviral therapy after resection of hepatocellular carcinoma in the immune-active phase of hepatitis B virus infection〔J〕.Surg Oncol，2010;17:179-85.

10 Piao CY，Shin-ichi Fujioka，Yoshiaki Iwasaki，et al.Lamivudine treatment in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma-using an untreated，matched control cohort〔J〕.Acta Medica Okayama，2005;59(5):217-24.

11 Kuzuya Teiji，Katano Yoshiak，Kumada Takashi，et al.Efficacy of antiviral therapy with lamivudine after initial Treatment for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2007;22:1929-35.

12 刘玉红，张 鹏，刘 敏，等.肝癌患者检测AFP、CEA、CA199和γ-GT的临床意义〔J〕.实用癌症杂志，2007;22(4):407-8.

13 李 岩，阚志超，韩 涛.拉米夫定联合TACE治疗原发性肝癌合并肝硬化30例〔J〕.世界华人消化杂志，2008;16(15):1700-3.