冒国光 ，章 辉 ，张道友 ，吴彩玲 ，周巧玲 ，敖 翔 ，邓声莉 ，胡成平，孟 婕 ，苏晓丽 ，张征宇，施 毅 ，邓桂兴，吕华冲 ，李苌清 ，王 霆*

1皖南医学院弋矶山医院，芜湖 241001；2中南大学湘雅医院,长沙 410008；3解放军南京军区南京总医院，南京210002；4湘北威尔曼制药有限公司，长沙 410331

呼吸道和泌尿道是临床常见的感染部位，均位居医院和社区感染的前列。近年来，随着高效广谱抗菌药物大量应用于临床，呼吸道和泌尿道感染病原菌及其耐药性不断发生着变化，给临床治疗带来一定困难[1,2]。研究显示，临床病原菌对β-内酰胺类抗生素耐药最主要的机制是产生β-内酰胺酶，尤其是产超广谱 β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）。ESBLs的出现和流行使得青霉素类，第一、二、三代头孢菌素在临床中的应用受到严重限制[1，2]。文献显示，呼吸道和泌尿道感染中最主要病原菌如克雷伯菌属和大肠埃希菌产ESBLs的比率分别为48.5%和69.5%[3，4]。国内外已证实，克服此种耐药的有效途径之一是使用β-内酰胺类/酶抑制剂的复方制剂[5]。

1993年美国Lederle公司研发了哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin-tazobactam,PIP/TAZ），通过联合应用β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦有效地解决了ESBLs引起的耐药问题。舒巴坦也是一个有效的β-内酰胺酶抑制剂，除本身具有一定的抑菌作用外，其化学成本仅为他唑巴坦的1/10[6]。鉴于此，国内研发出了具有自主知识产权（专利号为CN1167618A）的新型抗耐药菌抗生素——注射用哌拉西林舒巴坦（piperacillin-sulbactam,PIP/SBT）[7]。 处方中哌拉西林(piperacillin,PIP)是广谱青霉素，而舒巴坦钠对ESBLs可产生较强的抑制作用，两者合用时可增强PIP对产ESBLs菌的杀菌能力[8]。为了评价PIP/SBT治疗耐药菌所致呼吸和泌尿系统感染的临床疗效和安全性，皖南医学院弋矶山医院等多家医院以注射用PIP/TAZ作对照,进行多中心、随机、对照、双盲临床研究,现予以总结。

1 材料、对象与方法

1.1 试验设计

用多中心、随机、双盲、阳性药、平行对照试验方法。

1.2 病例选择标准

纳入标准：年龄18～65岁的住院或门诊患者；经临床和实验室确诊的中、重度急性细菌感染；未使用其他抗菌药物或使用3 d后确诊无效，且未发现对PIP/SBT耐药致病菌存在；受试者已签署知情同意书。

排除标准：对β-内酰胺类药物过敏者；严重心功能不全，肝肾功能损害（ALT、AST、Urea、Cr≥正常高限2倍者）者；有精神、神经疾患，晚期肿瘤及血液病患者；妊娠期和哺乳期妇女；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；必须联合应用其它抗菌药物的严重感染者。

剔除标准：试验期间加用或换用其他抗菌药物者；用药不足72 h或因故中断治疗,无法评价疗效者；因严重药物不良反应停药者不纳入疗效分析,但纳入药物不良反应统计；为达细菌培养阳性率80%以上，用药后3 d内，细菌培养阴性者可剔除。

停药标准：依从性差、不能按试验方案完成试验者；出现严重药物不良反应或化验值明显异常、不宜继续用药者；用药3～5 d病情无改善或有加重者；病人或家属要求停药者。

1.3 实验病种与菌种

呼吸系统感染：急性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张合并肺部感染、肺炎及其他肺部感染。

泌尿系统感染：急性膀胱炎、肾盂肾炎、复杂性尿路感染等。

对PIP单方耐药，对PIP/SBT和PIP/TAZ敏感的产β-内酰胺酶的革兰阴性、阳性菌，如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、肠球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、肠杆菌属、不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙门菌、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根菌等。

1.4 药品

试验药：PIP/SBT （2︰1），粉针剂，1.5 g/瓶，批号：020501,由湘北威尔曼制药有限公司生产。

对照药：PIP/TAZ（8︰1），粉针剂，2.25 g/瓶，批号：20020801,由海南三洋德林药业有限公司生产。

1.5 给药方法

给予含PIP量相同的试验药和对照药，试验药每次6.0 g，对照药每次4.5 g，每日8︰00和20︰00各给药1次。溶于5%葡萄糖注射液500 mL中静滴，滴注时间 60～90 min，疗程 7～10 d。

1.6 观察指标

临床观察：试验期间每日详细观察患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。

不良事件观察：试验中密切观察并记录患者出现的与治疗目的有关的各种反应,如发生时间、表现、程度、处理经过及转归。若出现严重药物不良反应致命、致残，需入院治疗或致住院时间延长等,必须立即通知临床试验负责单位、研制单位及卫生行政部门。

临床检验：血常规在用药前24 h内、用药后第4 d、停药后第1 d各查1次。肝、肾功能试验（ALT、AST、ALP、Urea、Cr），用药前及停药后各 1 次, 有异常者需追踪至正常。呼吸系统感染者，用药前及停药后各1次胸片检查。泌尿系统感染者，尿常规需在用药前、用药第4 d和用药后各查1次。

细菌学检查：细菌培养,用药前及停药后第1日各1次,用药前致病菌阳性率应达80%以上。各参研单位在分离出致病菌后,测定细菌对 PIP、PIP/SBT、PIP/TAZ、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林纸片(中国药品生物制品检定所提供)的敏感性。菌种保留,集中将分离菌送至临床试验组长单位,用琼脂稀释法测定以上抗生素的MIC值，用Nitrocefin检测β-内酰胺酶。

1.7 疗效评价标准

临床疗效：依据《抗菌药物临床研究指导原则》分为痊愈、显效、进步、无效4级，痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。

细菌学疗效：按清除、部分清除、替换、再感染4级评定；细菌学疗效分析包括各种致病菌感染的有效率、细菌清除率,并根据CLSI2002标准测定MIC。

1.8 药物不良反应评价

评价不良反应和检验值异常与试验药物的关系；按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关5级进行评价,前3者入计为药物不良反应。

1.9 资料处理及统计学分析

临床试验资料经复核后输入电脑,对试验组与对照组一般资料进行统计,比较证实资料有可比性后,用统计软件NDST-Excel进行分析，用SAS 6.12软件进行复核。依资料属性进行分析。所有统计检验均采用双侧检验，P值≤0.05的为差别有统计学意义。计量资料采用均数±标准差进行统计描述，基础值比较采用配对t检验。两组治疗前后的变化采用方差分析和Wilcoxon秩和检验。多中心齐性采用CMH分析。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。

2 结 果

2.1 一般资料比较

试验组共进入临床试验病例105例，因不良反应中途退出4例，失访脱落1例，故临床有效病例100例；细菌学疗效评价93例，药物不良反应评价105例。对照组共进入临床试验病例105例,因不良反应中途退出1例，失访脱落1例，故临床有效病例103例；细菌学疗效评价83例,药物不良反应评价105例。

试验组与对照组入选病例的各参数，包括性别、年龄、体重、生命体征、病情、临床诊断、合并疾病、过敏病史和试验前用药、合并用药、依从性、用药程度、细菌阳性率及菌种的分布、治疗前病情总积分等，经统计分析，差异均无统计学意义(P＞0.05)，说明本项临床试验条件、病情程度与病例分配符合试验方案和统计分析要求。

2.2 临床疗效分析

PIP/SBT和PIP/TAZ治疗105例细菌性呼吸系统感染，两组有效率分别为92.3%和84.9%，其中痊愈率分别为46.2%和41.5%。治疗98例细菌性泌尿系统感染，两组有效率分别为97.9%和98.0%，其中痊愈率分别为81.2%和76.0%。将呼吸和泌尿系统感染病例合并，两组的痊愈率分别为63.0%和58.2%，有效率分别为95.0%和91.3%。经统计学检验,以上结果表明试验药和对照药间的差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。

2.3 细菌学疗效比较

两组细菌学阳性率分别为90.0%和78.6%，经PIP/SBT和PIP/TAZ治疗后，致病菌的总清除率分别为90.0%和95.1%。其中，PIP/SBT对革兰阳性菌和阴性菌的清除率分别为95.2%和88.1%，PIP/TAZ对革兰阳性菌和阴性菌的清除率分别为94.4%和95.1%。经统计分析,以上结果试验药和对照药间的差异均无统计学意义(P＞0.05，见表2）

2.4 MIC测定结果

共检出15种致病菌共180株，以大肠埃希菌（28.3%）、表皮葡萄球菌（13.9%）、克雷伯菌（11.1%）、铜绿假单胞菌（8.3%）等为主，占61.7%。受试菌MIC测定结果见表3。由表3可见PIP/SBT对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌均具有较好的抗菌活性。

2.5 安全性评价

进行药物安全性评价的病例共210例，PIP/SBT组和PIP/TAZ组各105例。PIP/SBT组有皮疹和皮肤瘙痒各2例（停药消失），轻度恶心2例，ALT升高1例 （停药后逐渐恢复），不良反应发生率为6.8%。PIP/TAZ组出现皮疹和皮肤瘙痒各1例（停药消失），轻度恶心1例，ALT升高2例（停药后逐渐恢复），不良反应发生率为4.8%。经统计分析，两组不良反应发生率的差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨 论

本临床试验观察了湘北威尔曼制药有限公司生产的PIP/SBT(2︰1)治疗呼吸和泌尿系统中、重度细菌性感染共100例，取得了满意的临床疗效和细菌学疗效，有效率为95.0%，细菌清除率90.0%，药物不良反应发生率为6.8%，上述结果同对照药物PIP/TAZ（8︰1）无统计学差异。

国内多家研究机构对PIP/SBT的体内外活性进行了系统研究。宣天芝等[9]研究显示，PIP/SBT对临床常见5种致病菌（铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金葡球菌和粪肠球菌）的MIC和MBC非常接近，差异在0～2之间，表明PIP/SBT为杀菌剂。四川大学华西医院[10]、北京大学第一医院[11]、解放军总医院[12]等多个研究显示，PIP/SBT对临床分离需氧菌及兼性菌（包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、其它葡萄球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、其它假单胞菌、枸橼酸杆菌、肠球菌、变形杆菌、摩根菌、沙雷菌及其它革兰阴性菌）和厌氧菌（包括类杆菌属、梭形杆菌属、卟啉单胞菌、放线菌、口腔纤毛菌等）的体外抗菌活性较强，优于PIP。四川大学华西医院[13]用产酶的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌建立感染动物模型，评价PIP/SBT对感染小鼠的保护作用，结果显示，PIP/SBT（2:1）的保护作用比PIP强1.8～3.6倍，也强于阿莫西林/舒巴坦(2:1)。本研究共检出15种致病菌共180株，以大肠埃希菌（28.3%）、表皮葡萄球菌（13.9%）、克雷伯菌（11.1%）、铜绿假单胞菌（8.3%）等为主，占61.7%，同文献报道一致[14，15]。结合PIP/SBT的体外抗菌谱和动物体内抗菌试验结果，本研究说明目前临床流行的常见致病菌均在PIP/SBT的抗菌谱内，也是PIP/SBT治疗呼吸、泌尿系统感染获得满意的有效率和细菌清除率的根本原因所在。

表2 PIP/SBT和PIP/TAZ治疗中、重度感染的细菌清除率

表3 临床致病菌对PIP、PIP/SBT、PIP/TAZ的MIC值(mg·L-1)

PIP/TAZ由美国Lederle公司于1993年研发上市，有效地解决了ESBLs引起的耐药问题，在全球获得了广泛应用。本研究证明，我国自主研发的PIP/SBT同PIP/TAZ具有相同的疗效和安全性，可广泛应用于临床。此外，由于舒巴坦比他唑巴坦合成的化学成本低，因此PIP/SBT比PIP/TAZ更经济。

总之，PIP/SBT明确针对目前临床细菌耐药产生机制，延长了PIP使用寿命，治疗目前医院流行的各种产酶菌所致中、重度感染效果显著，不良反应低，可作为急性细菌性感染治疗的一线药物。

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