中兽药注册的技术要求及常见问题分析

2011-04-13巩忠福

兽医导刊 2011年7期

关键词：兽药资料工艺

巩忠福

（中国兽医药品监察所，北京海淀 100081）

一、中兽药注册现状

1.申报情况。自2004年11月新《兽药条例》实施以来，共接收新兽药注册申报材料1 000余件，其中中兽药注册事项200多件，占20%以上。受理率50%以上，且呈现上升趋势。

自2004年11月新《兽药条例》实施以来，共批准中兽药品种31个。二类2个，三类，四类2个。

剂型涉及粉散剂、颗粒剂、口服液、子宫灌注剂、可溶性粉、注射剂。散剂7个，散剂以外品种占77.4%。

获批企业或单位27家。涉及畜禽用药、水产用药、蚕药等。

平均时长17.6个月，包括审批时间。最短是7个月。最长40个月。

2.评审情况。2004年11月1日，新《条例》发布实施。与新《兽药条例》配套的44号令、55号令、442号公告等与评审相关措施相继出台并实施。

目前，地方标准清理工作也基本结束，实现了统一标准。

新兽药评审的机制不断改革深化，基本方向是公平、公正、公开。指导原则体系的完善将是长期任务。仿制药的管理举措即将出台。以442号公告修订为主，对评审法规将进一步完善。

中兽药评审体系初步形成。但相对来讲，历史短、经验不足，尚有大量工作要做。急需建立覆盖面更广的技术指导原则。鉴于中兽药自身的特殊性，中兽药评审工作的推进还得依赖业内的广大专家、教授。

二、评审的技术要求

●总体要求：除了要符合442号公告的要求，根据不同的注册分类，提供31项资料以外，还要符合相关法规的要求，以安全、有效、质量可控为纲，重在领会精神实质。

●应视申报过程为举证求证过程。

注册申报：为了证实所申报产品的安全、有效与质量可控，有针对性地提供科学、翔实、可靠的证据。

评审评价：依据申报者提供的试验数据以及标准复核、样品检验的结果，从安全、有效、质量可控三个方面做出综合评价的过程。

从实质上讲，新兽药申报就是紧紧围绕安全性、有效性和质量可控三个命题举证、求证的过程。通过提供可信的数据、来证明所申报的项目是可行、可靠的。

●举证求证要点：试验材料背景交代清楚；试验设计及方法切实可行；试验保障措施周到有力；研究思路清晰，参数选择有据；试验数据详实，可推可导可追溯；力求证据链条化，避免孤证。

把握实质：主要是满足法规需要和举证需要。其中法规需要主要包括申请人的资质和样品生产企业的资质。

●正确分类，按类别提供资料，把握每一资料项目的实质和要点。按照资料项目顺序逐项提交资料，共4大部分31项，整个资料是一个有机的整体，应避免条块化。

（一）综述资料（1～16项）综述资料是对注册资料的总体介绍，从该部分能够获得关于注册产品的全面的基本的轮廓信息。

1.兽药名称。指通用名称。

2.证明性文件。申请人法人资格文件；生产机构合法性文件；提供样品制备车间的GMP证书；对不侵犯他人知识产权做出的承诺。

3.立题的目的与依据。处方来源、选题依据、开发前景分析。

4.对主要研究结果的总结及评价。该部分内容是核心。应对新产品的安全性、有效性与质量可控性做出综合评价。

5.兽药说明书样稿及其起草说明。

6.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料（7～18）总的来说，包括工艺研究和质量控制两个方面。工艺研究包括剂型选择、工艺筛选、小试到中试。工艺筛选不可撇开药效，考察的指标应是与药效紧密相关的成分。工艺放大的数据主要包括：使用的原、辅料情况，操作步骤及参数，关键环节的控制指标及范围，设备的种类和型号，制备规模，样品检验报告。如果申报一、二类兽药，还要有原料药学研究的数据资料。

7.药学研究资料综述。对药学研究部分的试验结果、结论进行概述。

8.药材来源及鉴定依据。要求药材符合国家标准，必要时设内控标准；因为对于一个新产品的研发，影响效果的因素是多方面的，所以必要时要附上对药材来源的鉴别报告、分批次的检验报告。

9.药材生长环境、生长特征、形态描述、栽培、产地加工、和炮制等。涉及新药材、新原料时提供。

10.药材性状、组织特征、鉴别等质控研究。涉及新药材、新原料时提供。

11.药材标本。涉及新药材、新原料时提供。

12.生产工艺研究（核心内容之一）。主要是指实验室小试工艺研究，包括工艺选择的依据和过程、工艺筛选指标参数的选择、剂型选择、辅料的选择、制剂工艺等。强调的是，工艺研究应避免盲目性，不可撇开药效，考察的指标应是与药效紧密相关的成分，同时兼顾制剂的稳定性。溶剂、提取方法、温度、醇沉浓度、干燥方法、辅料、pH值、灭菌方法等是重点关注的方面。

13.确证化学结构或组分。仅申报一类兽药时需要提供。

14.质量研究（核心内容之一）。原料、处方、工艺三固定是质量研究的前提。概括地讲，是研究确定质量控制点及其相关方法、限度。质量控制点，是指可能影响产品真伪、优劣、稳定性以及安全性、有效性的，可以用客观指标进行规范的环节。一般来讲，处方中各药味均需进行质控研究，坚持主要药味重点控制的原则。

15.质量标准及其起草说明（核心内容之一）。按照制剂通则的要求，依据质控研究的结果起草质量标准。质控项目的设置应有可靠的依据，一般以有意义、有方法、结果判定客观为原则。使用权威的有效期内的标准物质，如对照品、对照提取物、对照药材。研究方法的可靠性应经过科学考察和验证。起草说明是质量标准制定的详尽的技术资料，对各项均应做逐项说明，尤其是对检定该药真伪优劣的项目应做重点详细说明。

16.样品及检验报告书（核心内容之一）。包括中试研究、中试样品的试制和检验报告；中试是介于生产和实验室规模之间的工艺研究实践，不是简单放大。要求生产线、设备在性能上与生产设备相一致。通过中试研究，目的在于研究工艺的可行性与关键工艺参数设置的合理性，期待发现规模放大后可能会产生的问题，并研究解决。申报时应提供不少于3批中试样品试制的研究报告，并对工艺进行评述。

17.稳定性研究（核心内容之一）。中药的不稳定因素可能来自生物、物理、化学等方面，相对西药更复杂。容易受到细菌、霉菌的影响。例如黄芩中含有黄芩酶，可使黄芩苷及汉黄芩苷酶解，从而影响药效。物理变化包括吸潮、粘结、混悬剂凝聚、液体颜色、澄明度、沉淀等。化学变化主要指标示性成分的含量的变化。包括影响因素试验、加速试验和长期试验。探讨贮存条件的要求，制定有效期。一般要求有实测数据和图谱。温湿度条件：25±2℃，RH60%±10%，ICH采用条件。

18.直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准。包装材料和容器是药品的组成部分，特别是内包材。应符合标准。有助于稳定。不应与药品发生反应。应与制剂工艺相适应。

（三）药理毒理研究资料（19～27）

19.药理毒理研究资料综述。指自己试验所获资料。

20.主要药效学试验资料及文献资料。明确药物主要药理作用，作用的强弱，有无实用价值及开发前景。主要药效学研究结论是【功能】的依据。试验方法，应注意整体和离体相结合，且以整体试验为主，效应指标的选择应注重特异性、敏感性、重现性、客观性以及多指标的综合应用。试验用样品，可以是实验室小试产品，但工艺、含量应与中试产品基本一致。一般在实验动物上考察。

21.安全药理研究的试验资料及文献资料。在非临床研究阶段，探讨并确定所研发产品潜在的不期望的药效活性。指导安全用药，预测毒副作用。参见《兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则》。可用小试样品考察。一般在实验动物上考察。

22.急性毒性试验资料及文献资料。给药途径尽可能与临床用药相一致。

23.长期毒性试验资料及文献资料。给药途径尽可能与临床用药相一致。试验周期根据临床用药时间决定，临床用药期1～3 d的给药14 d，临床用药期7 d时给药28 d，临床用药期30 d时给药90 d，长期用药的给药6个月。按梯度设置剂量组，最大剂量应有部分动物出现毒性或死亡。给药期较长的，可以将药物按剂量换算，混于饲料中，自由采食。

24.致突变试验资料及文献资料。

25.生殖毒性试验资料及文献资料。

26.致癌试验资料及文献资料。一、二类或处方中涉及无国家兽药标准药味的。应由制定单位出具报告。

27.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。根据特殊产品需要提供。

（四）临床研究资料（28～31）

28.临床研究资料综述。对自己试验所获资料的综述，对靶动物安全及临床疗效进行评述。

29.临床研究计划与研究方案。需在申报者所在地的省级兽医行政管理部门履行审批手续，异地试验的还应在试验地的省级兽医行政管理部门备案。涉及一类病原微生物的试验应在具有生物安全保障的单位进行，需事先报农业部审批。超过审时限，或补充临床试验的，应重新审批。

30.临床研究及试验报告。包括靶动物安全性试验、实验临床试验和扩大临床试验。参见《兽用中药、天然药物临床研究技术指导原则》、《兽用中药、天然药物临床试验报告撰写原则》。

31.靶动物药代动力学和残留试验资料及文献资料。仅一类1涉及。

●实验临床试验的要求

1.在实验控制条件下进行试验，尽可能排除用药以外因素对试验结果的影响，做到精确。

2.病例选择或造模、动物背景（来源、免疫和发病以及饲养的情况等）要清楚。