殷 飞，储照虎

(皖南医学院附属弋矶山医院神经内科，安徽芜湖241000)

近年来，随着对MS发病机制认识的不断深入，加之神经病理学、神经影像学的发展，MS的治疗也有了巨大的突破，新的治疗方法有①干扰素β。②硫唑嘌呤。③醋酸格拉太咪尔。④单克隆抗体。⑤米诺环素。⑥干细胞移植。⑦维生素D。现对其治疗方法综述如下。

1 干扰素β

干扰素 β(interferon-2beta，IFN2β)主要通过抑制T淋巴细胞向脑内迁徙，抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘，抑制激活T淋巴细胞与抗原递呈细胞的相互作用而减轻炎症反应。IFN2β有两种:IFNβ21a为糖基化重组哺乳动物细胞产物，其氨基酸序列与天然IFN2β相同;IFNβ21b为非糖基化重组基因工程产品，17位的半胱氨酸为丝氨酸所取代。研究［1，2］发现，IFNβ21a 能降低复发缓解型 MS患者的复发次数，减轻病残程度，以及减少病灶的数目和减少病灶的体积。Coppola等［3］进一步证实了长期应用IFNβ21a的安全性、耐受性、持久有效性。IFN2β应用于MS缓解期。不同的IFN2β有不同的给药途径、剂量及频率，IFNβ21b是隔日用药，250 μg/d。IFNβ21a是每周给药 3 次，每次剂量 22 μg或44 μg。IFN2β常见的不良反应包括流感样症状、注射部位局部反应、实验室异常如肝功能异常、淋巴细胞减少。应用IFN2β治疗的缺点是对MS的急性期无效且费用高。

2 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一种抗代谢药，能干扰DNA合成中嘌呤的利用及细胞增殖。研究发现［4］，在继发进展型MS患者中联合硫唑嘌呤和IFNβ21b，基于临床核磁共振成像两个标准，联合治疗可减慢疾病进展。但其作用缓慢，可能在治疗后3个月或更长才能达到充分疗效。

3 醋酸格拉太咪尔(Glatiramer Acetate，GA)

GA的作用机制可能是:GA竞争性地直接与MHC(组织相容性抗原)分子结合，除MHC II类分子外，GA也能作用于MHC I类分子，GA/MHC同MBP/MHC竞争性地与T细胞受体(Tcellreceptor，TCR)结合，用不同浓度的GA刺激MBP特异性TCR，可封闭抗原MBP对它们的反应，即GA使T细胞处于无能状态;GA能以不同的方式作用于不同T细胞亚群，抑制T细胞增殖活化;通过外周GA特异性T细胞的调节和脑源性神经营养因子(BDNF)产生增多，使致炎细胞因子(IFN2γ，IL22)分泌下调等［5］。由于GA没有一般的免疫抑制治疗的毒副作用，在国外被推荐为治疗复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的一线用药，或者对干扰素β治疗不能耐受的患者用药。

4 单克隆抗体

那他株单抗为一种合成的选择性的黏附分子抑制剂，能与白细胞表面的a4联脂(integrin)结合，阻止后者与黏附分子VLA24相互作用，抑制白细胞向炎症区域趋化，减轻炎症反应。研究发现，那他株单抗有望减少90%的MRI病变，减少＞50%MS患者的复发。达克株单抗是IL22受体a链的Ab，可抑制IL22的淋巴细胞活性［6］，其治疗MS的Ⅱ期临床研究正在进行中。部分患者在治疗早期可出现一过性恶心、感觉异常或痉挛症状，所有症状随继续治疗而消失。

5 米诺环素

目前已有较多的研究表明米诺环素除了有抗生素活性外，还可以作为神经保护剂用于多种中枢神经系统疾病的治疗。其作为神经保护剂的机制主要有5个方面:抑制小胶质细胞活性;抑制基质金属蛋白酶;阻止凋亡;抑制白细胞浸润;抑制自由基的产生。一项米诺环素治疗缓解复发性MS患者小样本的临床试验研究，每次口服米诺环素100 mg，2次/d，持续6个月，结果磁共振成像增强病变数量明显减少［7］。米诺环素脂溶性高，容易透过血脑屏障，在脑脊液和脑组织中能达到较高浓度，其作为广谱抗生素在临床已应用多年，具有口服易吸收，使用方便，不良反应小，长期用药耐受性低等优点，为MS治疗提供了前提条件。

6 干细胞移植

干细胞移植分为造血干细胞移植和神经干细胞移植。其作用机制可能是由于干细胞能进入中枢神经系统，分化为小神经胶质细胞及神经元，因此可能对髓鞘再生和神经修复有显著的作用。实验及临床观察发现［8］，在自体干细胞移植术后，高剂量免疫抑制能使严重的难治的自身免疫性疾病的病情得到改善和稳定。目前，应用干细胞移植最主要的问题是疗效对某一具体患者并不肯定，且有一定病死率，因此当前应进行大规模的临床开放实验，以积累更多的治疗经验。

7 维生素D

维生素D具有多种免疫抑制功能。在动物实验中，补充维生素D对于多种自身免疫性疾病具有治疗作用。最近的研究认为，血液循环中的高维生素D状态与远期较低的多发性硬化症发生率有关［9］。维生素D具有免疫抑制作用，它在不同的层面、通过多种机制影响免疫系统，包括在基因水平影响细胞因子的产生、维生素D受体的表达以及影响一些免疫细胞的重要反应过程等。一些研究和来自美国移民局的调查资料显示，通过提供足够水平的活性维生素D或其类似物进行早期干预，可能预防遗传易感的个体罹患MS。随着对其保护作用机制的进一步研究以及新型类似物的研制开发，活性维生素D及其类似物有望应用于临床。

总之，多发性硬化的治疗是目前临床的难题，尽管许多研究针对MS病理变化各个环节采取不同的治疗措施，已取得了良好的实验结果或临床治疗效果，但MS治疗中许多药物以及一些正在进行研究的药物，仍需循证医学证据，并且需大规模的临床试验检验其治疗效果。随着对MS发病机制的不断深入理解，治疗理论日益成熟，相信最终能找到一种更为有效的治疗方法，从而使多发性硬化成为可以治愈的疾病。

［1］Durelli L，Barbero P，Bergui M，et al.MRI activity and neutralizing antibody as predictors of response to interferon beta treatment inmultiple sclerosis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(6):646-651.

［2］Kappos L，Freedman MS，Polman CH，et al.Long-term effect of early treatment with interfernon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis:5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial［J］.Lancet Neurol，2009，8(11):987-997.

［3］Coppola G，Lanzillo R，Florio C，et al.Long-term clinical experience with weekly interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis［J］.Eur J Neurol，2006，13(9):1 014-1 021.

［4］Zaffaroni M，Ghezzi A，Comi G.Intensive immunosuppression in multiple sclerosis［J］.Neurol Sci，2006，27(1):13-17.

［5］Blanco Y，Moral EA，Costa M，et al.Effect of glatiramer acetate(Copaxone)on the immunophenotypic and cytokine profile and BDNF production in multiple sclerosis:along itudinal study［J］.Neurosci Lett，2006，406(3):270-275.

［6］Bielekova B，Catalfamo M，Reichert-Scrivner S，et al.Regulatory CD56(bright)natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2R alpha-targeted therapy(daclizumab)in multiple sclerosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103(15):5 941-5 946.

［7］Hu W，Metselaar J，Ben LH，et al.PEG minocy-liposomes ameliorate CNS autoimmune disease［J］.Plos One，2009，4(1):41-51.

［8］Kimiskidis V，Sakellari I，Tsimourton V，et al.Autologous stem-cell transp-lantation in maliganant mulignant multiple sclerosis:a casewith a favorable long-term outcome［J］.Mult Scler，2008，14(2):278-283.

［9］Munger KL，Levin L I，Hollis BW，et al.Serum 25-hydroxyvitam in D levels and risk of multiple sclerosis［J］.JAMA，2006，296(23):2 832-2 838.