钱玉泉，李 丽，袁岳沙（长江大学临床医学院，湖北荆州434000）

支气管哮喘 （简称哮喘）是由多种细胞 （如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病，以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。有研究表明存在有与气道高反应性、IgE调节和特应性反应相关的基因，这些基因在哮喘的发病中起着重要作用[1]。而众多细胞因子在哮喘中也起着一定作用，如Th1细胞分泌IL-1、IL-12、IL-18、IFN2C、TNF2B等参与细胞免疫应答，Th2细胞分泌IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等参与体液免疫应答[2-3]。下面我们对近年来有关IL基因多态性与哮喘相关性的研究进展做一综述。

1 IL-1基因多态性与哮喘

IL-1主要由单核／巨噬细胞、DC、T细胞、B细胞、NK细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞产生。IL-1的生物学作用为：激活淋巴细胞，促进胸腺细胞、T细胞的活化、增殖和分化，促进B细胞功能；体内诱导发热和急性期反应，刺激中性粒细胞产生；诱导内皮细胞活化，增强白细胞-内皮细胞间粘附[2]。

IL-1受体拮抗剂 （IL-1ra）是炎性IL-1特异性的的抑制因子，又称IL-1受体拮抗蛋白。IL-1ra基因 （Il1rn）位于过敏原诱导的支气管高反应性-1基因 （Abhr1）附近。Ramadas等[4]比较了A／J（哮喘易感）和C3H／HeJ（哮喘抵抗）小鼠的基因序列以及评估作为对过敏原的应答而产生的种特异性RNA和蛋白质的量，从而以此评估了小鼠模型中Il1rn的作用。发现了A／J and C3H／HeJ小鼠Il1rn基因中没有功能的序列变异性。Il1rn基因mRNA和蛋白质被暴露在两个种族的卵清蛋白所诱导，但是在早期时间点在A／J小鼠中程度更大。Ramadas等的研究结果并不支持Il1rn是QTL Abhr1的敏感基因，但是mRNA和蛋白质表达模式表明了多个IL-1复合基因在变态反应性炎症的早期阶段扮演着重要的角色。在这中间，Il1f9基因应该继续被深入研究，因为有越来越多的关于它IL-1样作用的证据，以及基因和mRNA表达在我们的研究中所呈现出来的的差异性暗示了它在炎症早期的作用。

2 IL-4基因多态性与哮喘

IL-4主要由Th2细胞产生，其他T细胞亚群、双阳性胸腺细胞、激活的肥大细胞及嗜碱粒细胞等也能产生。IL-4主要的生物学作用为：促进B细胞表达MHC？类抗原及抗原提成作用；使静止B细胞表达FcER，并促进活化的B细胞分泌IgE与IgG1；促进IgG向IgE的类型转换以自分泌的方式促进Th2细胞分化，但抑制Th1增殖及其应答[2]。

IL-4基因位于常染色体5p31233区，是一个多功能基因。徐辉等[5]应用Meta分析探讨了中国人群IL-4受体Q576R多态性与支气管哮喘易感性的关系，结果显示：中国人群IL-4受体基因Q576R多态性的QR、RR基因型和等位基因576R与支气管哮喘易感性增加有关联，而QQ基因型可能是哮喘的低危因素。张林媛等[6]采用病例对照研究方法，探讨了IL-4基因多态性与儿童哮喘的关系，结果显示：IL-4C-590T多态可引起总IgE水平增加，也促进抗原诱导的变态反应，正是相似的作用使得两种因素同时存在时，发生了正向交互作用增加了哮喘的患病风险，由此可知IL-4C-590T多态性与儿童哮喘患病风险显著相关。李炜等人[7]在IL-4内含子3VNTR基因多态性与儿童哮喘的相关性研究中发现：小儿哮喘与IL-4内含子3VNTR基因型多态性及等位基因频率相关。哮喘组IL-4VNTR等位基因RP1的频率较正常的对照儿童组IL-4VNTR等位基因RP1高，可能等位基因RP1调控IL-4的表达，使IL-4在体液的水平升高，而参与了哮喘的发生。这些结果还需要更大的样本量来进一步证实。孙珺等[8]在IL-4R基因E375A、C406R、Q576R多态性与哈尔滨地区儿童哮喘发生的相关性的研究中发现：IL-4R基因E375A，Q576R位点多态性可能与哈尔滨地区儿童哮喘发生无直接相关性。C406R位点有必要作进一步研究。邓日强等[9]在IL-4RA基因Arg551Gln多态性与支气管哮喘的相关性研究中发现：IL-4RA链Arg551Gln基因多态性是影响哮喘发病的重要因素。金纪伟等[10]也发现IL-4RArg551Gln（rs1801275）位的多态性可能与中国皖南地区汉族哮喘有相关性。在IFN-γ与IL-4基因多态性与儿童哮喘易感性及外周血IFN-γ、IL-4和IgE的关系的研究中发现：IL-4基因-33TT和-589TT基因型可能为儿童哮喘的易感基因型，-33位点多态性与IL-4表达水平相关[11]。Berce等[12]研究了IL-4受体Q551R基因多态性与斯洛维尼亚非特异性哮喘儿童的关系，结果显示：IL-4RA Q551R单核苷酸多态性与斯洛维尼亚儿童的非特异性哮喘显著关联。对IL-4基因多态性与哮喘的研究结果不尽相同，主要原因可能与环境、种族和基因间的相互作用有关。这也正说明了遗传背景对哮喘的影响。

3 IL-6基因多态性与哮喘

IL-6主要由T细胞、B细胞、单核细胞和内皮细胞等产生，作为一种多功能细胞因子，是炎症反应和免疫反应的重要介质。IL-6的生物学作用有：刺激细胞生长；促进细胞分化；加速肝细胞急性期蛋白的合成；抑制M1髓样白血病细胞系的生长，促进其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌细胞生长[2]。

人IL-6基因位于第7号染色体，全长5kb，含4个内含子、5个外显子，理论上IL-6启动子区的任何多态性都有可能改变基因的结合序列，增强或减弱基因的表达调控，影响到个体对IL-6相关性疾病的易感性。在一些病理生理状态下，IL-6的参与伴随有其等位基因的变异[13]。纪霞等[13]对青岛地区过敏性哮喘患者IL-6基因启动子区域的单核苷酸多态位点-634C／G进行的多态性研究未发现该位点多态性与哮喘的发生存在相关性，但携带GG、CG、CC基因型个体哮喘患病风险依次递增 （P＝0.041，OR＝1.307，95%CI：1.011～1.691），这与先前的一些研究报道有所不同。因此，要确切了解IL-6基因多态性与哮喘的相关性，还需今后在不同地区、不同民族扩大样本量进行研究。Settin等[14]的研究结果表明IL-6-174G／C基因多态性可以被认为是埃及儿童支气管哮喘易感性和严重性的重要基因标记。

4 IL-10基因多态性与哮喘

IL-10主要由Th2细胞产生，还可来源于Th0细胞、某些Th1细胞、单核-吞噬细胞、B细胞淋巴瘤、肥大细胞及角质细胞等。主要的生物学作用为抑制巨噬细胞的抗原提呈功能；抑制多种促炎细胞因子产生；抑制丝裂原和抗CD3抗体诱导的T细胞增殖；促进B细胞增殖分化及抗体产生；抑制Th1细胞应答；与IL-3或IL-4协同促进肥大细胞增殖；作为IL-2、IL-4和IL-7的共刺激因子，促进未成熟和成熟胸腺细胞生长；特异性趋化CD8＋T细胞，但抑制CD4＋T细胞趋化作用；间接抑制NK细胞活性[2]。

人的IL-10的基因位于1号染色体，IL-10启动子区的-1082A／G、-819T／C和-592A／C多态性不仅影响IL-10自身的产生，而且与哮喘有关。杨学习等[15]研究了IL-10基因三个单核苷酸多态性位点（rs1800896、rs3024496和rs3024492）与哮喘遗传易感性的相关性，结果显示：在IL-10三个单核苷酸多态性位点中，rs1800896与哮喘的易感性显著相关，而rs3024492和rs3024496与哮喘的易感性不相关。Movahedi等[16]在对伊朗60名哮喘患者和140名对照组的研究中发现：哮喘患者IL-10（-1082）AA （p＝0.0001），IL-10 （-1082）GG （p＝0.01），IL-10 （-819）CC （p＝ 0.001）和IL-10 （-819）TT （p＝0.01）显著比对照组低，IL-10ACC单体型的频率也显著比正常人低。

5 IL-12基因多态性与哮喘

IL-12主要由B细胞产生，也可由T细胞产生。IL-12主要的生物学作用为：与IL-2协同诱导CTL的分化，促进同种异体CTL反应；刺激PHA活化CD3＋T细胞 （包括CD4＋和CD8＋）增殖；协同IL-2诱导CD56＋NK细胞增殖以及LAK细胞产生，促进ADCC功能，NKSF释放，诱导CD56、CD2、CD11a、IL-2R、TNFR （CD120b）、LFA-1和ICAM-1等分子的表达；促进B细胞Ig产生和Ig类型转换，由IgM转为IgG，抑制IL-4诱导B细胞IgE合成[2]。

IL-12-1188位点有A与C两种等位基因，马雨霞等[17]的研究发现IL-12-1188（A／C）的等位基因分布频率在哮喘组与健康对照组之间的差异有统计学意义，并且发现在IL-12-1188位点发生频率较低的等位基因C和发生频率较高的基因A在哮喘组和健康对照组之间分布的差异也存在统计学意义。研究结果表明IL-12-1188（A／C）的基因多态性与中国北方成人哮喘的发生有关，并且该位点的基因多态性可引起血清总IgE水平及蛋白表达水平的变化。

6 IL-13基因多态性与哮喘

人的IL-13主要由活化的T细胞产生，小鼠则仅由Th2型细胞产生。IL-13的主要生物学作用为：趋化单核细胞，延长单核细胞在体外存活时间，抑制LPS诱导单核细胞、巨噬细胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子产生；协同抗IgM活化B细胞的增殖，诱导和上调B细胞MHCⅡ类抗原、CD23和CD72的表达，诱导B细胞产生IgM、IgG和IgE；诱导大颗粒淋巴细胞 （LGL）产生IFN-γ，并可与IL-2协同刺激LGL产生IFN-γ，因而在诱导LAK活性以及Th1型细胞免疫中可能有重要作用[2]。

IL-13位于人染色体5p23231，此区也是IgE的易感区。董晓燕等[18]在IL-13基因多态性与RSV感染后婴幼儿喘息及哮喘关系的研究中发现：IL-13Arg110Gln位点G→A变异与RSV感染后婴幼儿喘息发生和哮喘发病相关，两者在该位点上可能存在相似的遗传基础。杨利芳等[19]在白细胞介素13基因Arg 144Gln多态性与小儿哮喘的相关性研究中发现：IL-13基因第4外显子Arg 144Gln多态性和哮喘的发生具有相关性。冯丹[20]在哮喘患者及其一级亲属IL-13基因多态性的研究中发现：IL-13 2044A／G突变与哮喘显著相关，IL-13 2044A／G可能是黑龙江地区哮喘的一个易感基因。

7 IL-18基因多态性与哮喘

IL-18主要由巨噬细胞和IL-1超家族的其他细胞产生，是近来发现的一种新的细胞因子。大多数研究结果认为该因子能降低气道高反应性，对哮喘气道炎症中的嗜酸性粒细胞也有重要调节作用[2]。

杨慧等[21]在IL-18启动子区基因多态性与江西汉族人群哮喘的关系的研究中未检出中国江西汉族人群中IL-18基因启动子1，-137G等位基因和过敏性哮喘有关，而检出IL-18-137C等位基因与江西汉族人群哮喘合并过敏性鼻炎有关，IL-18-607C／A、-137G／C基因多态性频率分布在哮喘合并过敏性鼻炎和哮喘不合并过敏性鼻炎患者中不同，提示IL-18可能在哮喘和过敏性鼻炎发病机制中所起的作用不同。丁钰等[22]在血清IL-18水平与过敏性哮喘关系的研究中对IL-18编码基因-607C／A、-137G／C多态性的分析结果表明：两个位点基因型频率和等位基因频率在哮喘组和对照组之间差异均无显著意义，未得出IL-18编码基因-607C／A、-137G／C多态性与过敏性哮喘相关的结论；同时对不同基因型间血清IL-18的水平进行统计学分析，也未得出基因多态性可影响IL-18血清水平的结论，推测可能与样本大小、种族差异、地域差异以及遗传因素和环境因素之间存在着复杂的相互作用等原因有关。

8 IL-27基因多态性与哮喘

IL-27主要由APC活化早期产生。IL-27生物学作用为：促进初始CD4＋T细胞增殖；协同IL-12诱导T细胞产生IFN-γ；促进NK细胞产生IFN-γ[2]。

Chae等[23]研究了人类IL-27基因多态性与韩国哮喘患者的关系，他们鉴定了IL-27的四个单核苷酸多态性：g.-964A＞ G，g.2905T＞ G，g.4603G＞A 和g.4730T＞C。最终结果显示IL-27p28的g.-964A＞G的基因多态性与哮喘易感性有关，IgE的超表达和嗜伊红细胞的积聚很有可能是哮喘发展的后期影响。

综上所述，白介素基因多态性与哮喘之间有一定的相关性，通过这些研究我们可以为哮喘的诊断和治疗开辟更为广阔的路径；揭示白介素基因影响哮喘发病的阶段和具体环节；确定哮喘易感个体，以便及早进行预防；提供早期诊断方法，以便尽早对哮喘患者进行干预；确定哮喘患者基因异常的药物调节以及不同个体对药物反应的差异性；亦可为临床基因治疗和合理用药提供明确的理论依据。

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