何朝星，何函星，王静，曹德英#（.河北医科大学药学院，石家庄市05007；.石家庄市第一医院，石家庄市 0500）

口腔崩解片（Orally disintegrating tablets，ODT）是近年来发展起来的一种新型固体速释制剂，具有服用方便、吸收迅速、生物利用度高、肠道残留量少、副作用少和患者依从性好等优点，特别适合于老年人、儿童、吞咽困难的患者，也为普通患者在取水不便时服药提供了方便[1]。除崩解时限要求外，口感是ODT的另一关键性问题。该剂型要求在口腔中迅速崩解，但同时会产生苦涩或刺激性味道，尤其是苦味较大的药物，口感问题较为突出。随着人们生活质量的逐步提高，患者服药的依从性与ODT口感之间的矛盾日益突出，单纯加入矫味剂有时难以达到满意的效果，因此对掩味技术的研究成为必然。为了提高患者依从性，广大药学工作者不断开发离子交换技术、包合技术、固体分散技术和微囊技术等，并应用于ODT的制备过程，使掩味效果得到显著改善。笔者经查阅和总结相关文献，对用于ODT中的掩味技术作一综述，为掩味ODT的研究提供参考。

1 添加矫味剂

矫味剂指为掩盖和矫正药物制剂中的不良味道而添加到制剂中的辅料。根据其作用不同，矫味剂可分为甜味剂（包括天然的和合成的2大类，其中天然甜味剂蔗糖、单糖浆、山梨醇、甘露醇和合成甜味剂糖精钠最为常用）、芳香剂（香草醛、香兰素及其他芳香型脂类、醇类等）、泡腾剂（其原理是有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳，二氧化碳可以麻痹味蕾而起矫味作用）、胶浆剂（如黄原胶、阿拉伯树胶等各种树胶高分子材料，具有缓和黏稠的作用，干扰味蕾的味觉而矫味）。另外，一些酸性物质如酒石酸、抗坏血酸和表面活性剂如卵磷脂也有矫味作用。还有研究[2]将主药呋塞米与矫味剂奶酪按一定比例混合，采用湿法制粒，于60℃干燥24 h，整粒，选取通过20目到22目筛的粒子，制备ODT。结果表明，添加矫味剂后使药物制剂的口感明显改善，且湿法制粒比干法效果好。

2 包衣

包衣技术在制药工业中占有重要地位，掩盖药物的不良气味、提高患者用药依从性是其目的之一。常用的包衣材料多为乙基纤维素、丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素等，为了不影响药物的溶出和吸收，使用粉末包衣的厚度较小，故对不良味道的阻滞一般仅持续数分钟。

2.1 颗粒包衣

凌志敏等[3]取95 g甘露醇及5 g苯磺酸氨氯地平混合均匀，湿法制粒，于60℃鼓风干燥，整粒；整粒后的颗粒倒入包衣锅内备用。将乙基纤维素溶于乙醇溶液中，边搅拌边加入二氧化硅，完全分散均匀得到包衣溶液，包衣溶液在搅拌状态下喷洒到颗粒上，制成含药包衣颗粒，并添加香橙香精和阿司帕坦混合均匀，直接压片。所制苯磺酸氨氯地平ODT在口腔内崩解后吞咽舒适，符合ODT的口感要求。

2.2 粉末包衣

为解决麻甘提取物味苦涩的问题，魏莉等[4]将小儿麻甘提取物和乳糖混匀后，用不同型号的丙烯酸树脂（商品名：尤特奇，Eudragit）Eudragit E100和Eudragit NE30D溶解在95%的乙醇溶液中制成一定浓度的包衣液，流化床包衣得包衣粉末，为使口感更舒适再加入适量矫味剂混匀压片，即得小儿麻甘掩味ODT。

3 制备技术

本文主要介绍制备包合物、固体分散体、离子交换树脂复合物、微丸、微囊、微球等制备技术。

3.1 制备包合物

包合技术作为掩味方法之一，已广泛应用于ODT的制备中。其方法是将药物分子全部或部分包埋在另一种分子的空穴结构中，通过避免药物与口腔的直接接触，可达到掩味的目的。环糊精（CD）是常用的包合材料，其制备方法包括饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等，以下主要介绍研磨法和冷冻干燥法。

3.1.1 研磨法。苯磺酸氨氯地平原药味道较苦，除常采用矫味剂甘露醇外，张迎庆等[5]以β-环糊精（β-CD）为包合材料，采用研磨法制备包合物，具体过程如下：取1.0 gβ-CD及0.3 g苯磺酸氨氯地平置入研钵，加入5m L蒸馏水，研磨均匀放入干燥箱中烘干得到包合物，加入阿司帕坦后研成细粉，再与其他辅料混合均匀，粉末直接压片制备苯磺酸氨氯地平ODT，所得产品苦味能被有效掩盖。胡淑娟等[6]称取不同比例的盐酸左旋沙丁胺醇和β-CD，混合后强力研磨约20m in，即得盐酸左旋沙丁胺醇/β-CD包合物，通过苦、微苦、甜、微甜、有无沙砾感和对口腔黏膜无刺激性等味觉指标来评价药物口感，结果显示，当二者质量比例为1∶4时，包合物口感较好。采用此法制备盐酸左旋沙丁胺醇ODT，不仅能有效掩盖药物的苦味，还能提高药物的稳定性，使盐酸左旋沙丁胺醇不易发生变旋。

3.1.2 冷冻干燥法。有学者以羧甲基-β-环糊精（CM-β-CD）为包合材料，采用冷冻干燥法制备法莫替丁包合物，将处方量的CM-β-CD和聚维酮K30（PVPK30）溶解在重蒸馏水中得到澄清溶液，此时药物以分子形式分散在CD溶液中，于室温下持续搅拌24 h后，用冻干机进行冷冻干燥。冻干粉与其他辅料混匀后，采用粉末直接压片技术制备法莫替丁ODT，通过体内口感评价，发现包合物的制备成功地改善了药物的苦味[7]。

3.2 制备固体分散体

固体分散体制备技术是将药物分散在固体载体材料中，形成固体分散体的技术。利用载体的包蔽作用可掩盖药物的不良气味和刺激性，还可延缓药物的水解和氧化进程。以下主要介绍溶剂法和双螺旋挤出法。

3.2.1 溶剂法。溶剂法亦称共沉淀法，是将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂后，蒸去有机溶剂使药物与载体材料同时析出，干燥后得到的药物与载体材料混合而成的共沉淀物。阿奇霉素分子量大、味苦，在研制小儿用阿奇霉素ODT时首要解决的便是口感问题，李笑慧等[8]采用溶剂法，以Eudragit为载体，阿奇霉素与其按质量比1∶2分别溶于无水乙醇，水浴搅拌溶解后，2液合并，搅匀并移入圆底烧瓶，用减压回流装置回收无水乙醇至固体状，自然晾干，取出后粉碎过筛得到固体分散体粉末。通过比较固体分散体粉末和原料药分别制备的阿奇霉素ODT发现，固体分散体技术具有明显的掩盖苦味的效果。另有学者以单氨甘氨酸盐水合物（GLY）为载体[9，10]或明胶为载体[11]，采用溶剂法制备固体分散体后所制备成的ODT也具有掩味效果。

3.2.2 双螺旋挤出法。双螺旋挤出法是将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而制备成的固体分散体，不需要有机溶剂，同时可使用2种以上的载体材料。有学者[12]将布洛芬、Eudragit EPO和滑石粉三者以处方比例混合，选用德国莱斯双螺旋挤压机，设置温度为140℃，在此温度下，布洛芬溶解在Eudragit EPO中，再以200 r·min－1的转速旋转、挤出并选择直径约1.5mm的挤出物，在6 000 r·min－1的转速条件下研磨10m in，得到掩味颗粒。利用此法制备的布洛芬ODT亦达到口感要求。

3.3 制备离子交换树脂复合物

在一定pH条件下，药物被离子交换树脂吸附与之形成复合物后经喷雾干燥或冷冻干燥制成含药树脂。该技术原理是药物分子被离子交换树脂吸附，形成弱离子键，导致在唾液近中性的pH环境下，所吸附药物不易从离子交换树脂中置换、释放出来，但在胃酸中，氢离子的交换作用使药物易于脱离树脂而游离出来，借此可较好地解决口腔中药物的苦涩口感、不良气味问题。

Shukla等[13]将树脂预处理后，与药物混合，在机械摇床中震荡48 h，药物与树脂的长时间接触促使药物被吸附在树脂上。研究表明，当药物与树脂质量比为1∶4时，所制备的含药树脂能掩盖药物的不良气味，且能达到最大载药率。有报道[14]将5 g树脂加入到盛有200m L去离子水的烧杯中，膨胀90 min，加入5 g盐酸曲马多，搅拌300m in，用41号沃特曼滤纸过滤，100m L去离子水冲洗并干燥。通过对最大载药量进行参数优化，选取了合适的活化方法、树脂膨胀时间和去离子水的pH值。其体外味觉评价显示，所制备的药物-树脂复合物在300 s内没有溶解，没有达到苦味阈值，较好地掩盖了药物的苦味。另有研究者用此技术制备氢溴酸右美沙芬ODT，成功改善了口感[15，16]。

3.4 制备微丸

微丸是指药物粉末和辅料制成的直径小于2.5mm的圆球状实体。挤出滚圆法是制备微丸最常用的方法。Patel等[17]将处方量的盐酸曲马多、蔗糖、甘露醇、乳糖和10%的PVP研磨混合制软材，挤出机筛网直径1mm，以100 r·m in－1转速挤出，再以1 000～1 200 r·min－1转速滚圆10min，于50 ℃干燥30 m in得到微丸。在加入崩解剂、润滑剂后直接压片。其口感评价得分显示，此技术制得的盐酸曲马多ODT较普通方法制备的ODT苦味明显降低。

3.5 制备微囊

微囊系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固态或液态药物包裹而成药壳型的微型胶囊，可有效掩盖药物的不良气味及口味。胡雪莲[18]利用胃溶型EudragitE100在pH中性环境下不溶，pH＜5的酸性环境下溶解的特性，制备了口腔内（pH5.8～7.4）掩味，而在胃中（pH1.0～3.0）迅速释药的ODT。研究将盐酸小檗碱粉末用侧喷流化床法制备成一定大小的颗粒，选用Eudragit E100为包衣材料，采用底喷流化床包衣法对其进行包衣。在确定的包衣优化工艺参数下制备的盐酸小檗碱微囊，黏连少，收率高，粒径分布集中，粒径小于200 μm；再加入其他辅料，可制备成盐酸小檗碱ODT。

3.6 制备微球

微球是药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，其粒径范围一般为1～500 nm。喷雾干燥法和乳化-溶剂挥发法是常用的制备微球的方法。

3.6.1 喷雾干燥法。Xu等[19]通过单因素考察确定组分最佳比例和喷雾干燥过程参数，星点设计法确定填料速率和固体浓度。研究首先将Eudragit EPO溶解在含有十二烷基硫酸钠和硬脂酸的蒸馏水中，高压匀浆30m in制备EudragitEPO的溶液分散体，加入聚乙二醇400（PEG 400）、法莫替丁、二氧化硅制成混悬溶液，喷雾干燥得到法莫替丁含药微球，与其他辅料混合均匀后压片得到法莫替丁ODT。利用喷雾干燥法所制得微球ODT较普通方法制备的ODT苦味明显降低。Yan等[20]将盐酸多奈哌齐和Eudragit EPO以不同质量比例溶解于95%的乙醇溶液中，再将胶态二氧化硅混悬于此药物溶液中，喷雾干燥得盐酸多奈哌齐微球，其口感较普通ODT有改善。

3.6.2 乳化-溶剂挥发法。有研究[21]将奥硝唑原料药加入到Eudragit E100的乙腈溶液中，随后加入硬脂酸镁，倾倒上述溶液于石蜡中，以6 000 r·m in－1的转速搅拌3 h得到小粒径的微球，搅拌容器中加入20m L正己烷，过滤混悬液，并用正己烷清洗微球3次，每次10m L，清除微球表面黏附的石蜡，用蒸馏水洗掉微球表面没有包封的药物，室温下真空过夜干燥，结果表明药物与Eudragit E100质量比为1∶5时口感最好，且达到92.5%的较高包封率。取此比例处方量微球与其余辅料混匀压片得到奥硝唑ODT，通过志愿者评价，其口感和崩解时间均符合要求。另有报道[22]将盐酸氨溴索分散到果胶水溶液中，加入轻液体石蜡，水浴中以3 000 r·min－1的转速搅拌进行乳化，放冷至室温，转移，采用正己烷洗涤去除表面的石蜡，收集，于40℃下干燥5 h得到微球。为了防止形成的微球聚集，可在果胶水溶液中加入0.1%的十二烷基硫酸钠。采用该方法所制备的盐酸氨溴索ODT口感良好。

3.7 其他

3.7.1 挤出沉淀法制备药物-载体复合物。盐酸马来酸氯苯那敏广泛应用于抗过敏的治疗，但味道较苦，为方便儿童和老年患者用药，有研究[23]采用挤出沉淀法制备药物-Eudragit复合物，成功掩盖马来酸氯苯那敏的苦味。制备过程如下：马来酸氯苯那敏与Eudragit E100以不同质量比例混合，加入10%的甲醇制成凝胶，将凝胶转移至注射器中，手动推压到表面皿，于室温下过夜放置挥去甲醇。将所制固体凝胶粉碎成颗粒，选取口感最好的含药颗粒加入处方量辅料压片即得。盐酸昂丹司琼苦味极大，Khan等[24]将其与EudragitEPO按质量比8∶2制成甲醇饱和溶液，并注入0.1mol·L－1的氢氧化钠溶液中，以500 r·min－1转速搅拌48 h，除去上部泡沫基质，于室温下真空干燥24 h，得到复合物，粉碎成颗粒后备用，再加入其他辅料直接压片，所得盐酸昂丹司琼ODT可成功掩味且能快速崩解。另有学者同法制备了口感良好的盐酸甲氧氯普胺ODT[25]。

3.7.2 喷雾干燥法制备掩味粒子。M izumoto等[26]将法莫替丁粉末按一定比例分散在乙基纤维素水分散体30（ECD 30）和甘油三酯中，置入旋转混合机中混合之后，再将所得混悬液用旋转雾化喷雾器进行喷雾干燥得法莫替丁掩味粒子。该学者还将法莫替丁粉末分散到ECD 30和EudragitNE 30D中，同法操作得到掩味粒子[27]。且该法制备的法莫替丁ODT较普通ODT的口感更好。

4 展望

掩味技术的广泛应用，在改善ODT的口感和提高患者依从性方面取得了一定进展，很大程度上促进了ODT的发展。为了使ODT的口感问题得到更好的解决，在以后的开发研究中建议着重从以下方面进行努力：（1）参考利用食品工业技术，对ODT的口感问题进行优化，以达到与休闲食品的口感和口味相当的目的；（2）目前所用的辅料多为水不溶性的，在口腔中崩解后有沙砾感，开发出水溶性辅料对解决口感问题有更大的意义；（3）在中药ODT的制备中，掩味技术具有重大的研究价值和广阔的市场前景。

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