对加强药物临床试验院内质量管理的探讨

2011-02-12陈仲林顾广羽韩宝惠李颖则姜丽岩上海市胸科医院上海市200030

中国药房 2011年45期

卢芳，陈仲林，顾广羽，韩宝惠，李颖则，姜丽岩（上海市胸科医院，上海市200030）

近年来，随着我国新药药物临床试验能力不断提高，新药临床试验需求迅速增加，对临床试验质量要求也日益提高。为了跟上新药研发的步伐，医院药物临床试验机构（以下简称机构），应不断加强药物临床试验质量管理，完善质量控制体系，保证药物临床试验高质量、高标准进行。本文分析了我国药物临床试验的质量管理现状，探讨了我院药物临床试验质量控制体系的建设情况并提出体会，旨在为切实提高药物临床试验数据的质量提供参考。

1 我国药物临床试验的质量管理现状

1.1 机构存在的问题

1.1.1 相比国外，国内各机构管理对《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的依从性、对试验方案的把握以及标准操作规程（Standard operating procedure，SOP）的执行诸方面均有一定程度的差距[1，2]。目前，我国已经通过认证的机构数量在不断增加，以上海为例，截至2009年3月已获批准的机构达23家，共批准专业189个[3]。但是由于获批的时间不一样，各机构积累的经验存在一定程度的差异，从而造成其对GCP、相关法律法规及SOP的理解和把握程度不尽相同。

1.1.2 有些机构对院内质量监督管理力度不够[4]。相当一部分机构只注重试验前的资料审核，而缺乏对试验结束后的总结报告的审核。这不利于试验者和管理者总结试验过程中的经验和疏漏，也不利于保证试验数据的可靠性。此外，为保证药物临床试验的质量，机构应该在院内建立分别由项目负责人、专业负责人和机构办公室成员构成的三级质量控制体系[5]，同时明确各级质量控制人员的职责，以做到专人专事、责任到人。但是现阶段一些机构的一级质控、二级质控相对比较薄弱，对全过程的监管缺乏连贯性，自然也无法保证试验监管的连续有效。

1.1.3 由于研究者自身的素质参差不齐，很多研究者对GCP了解不够透彻。甚至很多研究者往往由临床进修医师、实习医师等来充当，无疑降低了药物临床试验的质量要求和水准，不利于保证管理质量的稳定。

1.2 申办者存在的问题[6]

1.2.1 一部分国内制药企业对药物临床试验目的直指药物上市，抱有急功近利的态度，加之对于GCP重要性的认识还不够，既不了解应该如何实现在临床试验研究中对相关质量的控制，也未能设立专门的部门并派遣专业人员来组织、督查研究者的试验过程。还有一部分企业为了节省成本委派在校大学生、研究生作为临时监查员，或者直接委派市场销售人员作为监查员。这些问题的存在往往延误了药物临床试验进展，影响了试验数据的完整性和准确性，使上市新药的安全性和有效性得不到保障。

1.2.2 目前，国内企业委派的监查员素质良莠不齐，他们中的大多数监查员未经过严格的GCP培训，未能理解、领会GCP的实质内涵，在监查工作中往往不能胜任所指派的工作。与此同时，很多国际多中心的监查员虽然能够按照一套完善的SOP进行操作，但是其往往频繁更换工作岗位，很多缺乏工作连续性，影响了临床试验的进度和质量。这些因素都干扰了药物临床试验质量控制体系的形成和完善。

2 我院药物临床试验质量控制体系建设

我院于2008年3月成功通过机构认证，经过几年的学习借鉴，建立了对临床试验的全过程监管（启动培训、过程监控、结题核查）制度，形成了我院药物临床试验质量控制体系，并以我院药物临床试验制度和标准操作规程为准则，努力完善现有质量控制体系。通过采取专人负责、专项管理、定期检查、全程动态监控等措施，将质量管理工作贯穿于整个药物临床试验过程中。

2.1 机构审核

2.1.1 申办者的审核。申办者向机构办公室提交有关药物临床试验资料，机构办公室对提交的资料进行审查，内容包括审核申办者的资质和申办项目的合法性，再结合以往与我院合作的情况，初步决定是否接受该临床试验。

2.1.2 专业的审核。同一专业不得同时进行不同申办者相同的药物临床试验，并不得同时进行过多的临床试验（一般不超过3个品种）。这能更好确保临床试验的质量。

2.1.3 主要研究者（Principal investigator，PI）的审核。审核PI是否具有副高及以上临床专业技术职称，是否参加过GCP培训并获得合格证书，是否具有试验方案中所要求的专业知识和经验，是否具有该临床试验方面的经验，是否安排足够的人员参加临床试验，是否有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备，是否有充分的时间用于试验管理，以及是否在以往临床试验中无严重违规记录。

2.1.4 机构审批形式。机构办公室对试验项目评估并填写《药物临床试验项目审批表》交机构主任审批，获批准后由机构办公室报伦理委员会。收到伦理委员会审批同意的书面通知后，由PI、我院法人代表和申办方共同签署合同。机构办公室向PI下发药物临床试验启动通知单。严格控制启动临床试验前的质量，为开展临床试验把好第一关。

2.2 临床试验质控的流程

2.2.1 明确启动会参加人员为申办者、PI、全体研究人员及临床试验其他相关人员。PI明确试验方案、研究病历和/或病历报告表记录、药物临床试验流程以及研究分工和职责，并对研究者进行GCP及相关法律法规的培训。培训应保证有足够的时间，保证有充分的提问和答疑，并填写药物临床试验研究人员签名、处方章留样表。

2.2.2 机构质控人员参加启动会，明确研究者在药物临床试验过程中的职责分工所在。并且质控人员针对每项临床试验的不同特点、不同的试验方案要求以及不同的随访时间，专门制定相应的质控计划，做到对点对面的全面监控。我院现机构有专职质控人员2名，确保机构质量控制贯穿整个临床试验。

2.2.3 对试验药物进行质量控制。每月对机构药房检查，检查试验药物的入库、出库登记，检查机构药房的剩余试验药物交接记录是否完整，有无销毁或返还申办方的记录，机构药师是否定期对各专业试验药物进行检查。每2周或每月1次对各专业药物进行检查，检查试验药物接收、使用、返还记录是否填写完整、规范（包括日期、试验药物名称、批号、编码、有效期、数量、交接记录、试验用药管理者签字），试验药物存放是否符合规范，是否存放在带锁的临床试验专用药柜中，药物存放温度是否符合标准，药物是否有专人专管，药物发放记录是否完整规范，试验药物是否完全按照方案规定剂量与用法使用，是否保证所有试验用药仅用于该临床试验的受试者。最终确保试验药物的储存安全，保证其质量管理的安全、有序和高效。

2.2.4 明确对药物临床试验质量控制的溯源内容。包括：（1）知情同意书溯源：是否未签署知情同意书就进行研究，或先纳入、后签署；研究者是否签错知情同意书的版本；受试者/研究者是否漏签日期。（2）检查结果溯源：住院病历中是否有原始报告单、是否有书面或电子文档，是否检验室书面文档记录规范，如检验报告复印件是否缺页眉，是否时序性不一致或多处涂改，是否大量检验单不粘贴或无序粘贴等。（3）不良事件（Adverse event，AE）溯源：原始记录中是否有不良事件记录，是否准确完整地记录于病例报告表（Case report form，CRF）中，是否在规定时间内报告严重不良事件（Serious adverse event，SAE）。

2.3 对监查员的管理和监督

2.3.1 每个月对监查员通过电话访问和现场监督的形式，积极、实时地掌握试验计划进度，了解其来访频率是否足够匹配试验进度，以保证临床试验质量。

2.3.2 监督监查员是否对执行方案、原始文件、数据资料等进行及时核查，每次来医院监查是否做出相关的监查记录并向机构办公室提交该临床试验的监查报告。

2.3.3 确保监查员对试验药物定期核查，了解试验药物的结存量，并提前更换即将到期的试验药物。核实其报告中的资料内容是否与机构的质控检查报告结果相符。

2.4 对总结报告的质量控制

2.4.1 检查总结报告的撰写格式和内容是否符合总结报告的规范，总结报告试验开始的时间和启动会时间是否一致。确保总结报告中的病例数与实际入组数相符。核实总结报告中是否对试验用药物有描述，如试验药物的主要处方（浓度、批号），是否采用多于1个批号的试验药物，是否列出接受每个批号的试验药物治疗的受试者。核实总结报告中是否有安全性评估，包括风险的程度、常见不良事件和实验室检查变化、AE或者SAE的受试者的评估。

2.4.2 总结报告是否按照国际、国内公认的统计方法分析该临床试验数据。在统计报告中是否有中期分析的调整、数据锁定、盲态审核和数据统计评估等，尤其是在破盲后所有统计分析方法的改变均应给予指明和解释。

2.4.3 对上述资料核实后，研究者是否按照GCP的要求将所有临床试验资料交予我院机构办公室，并核实申办者是否按合同支付所有的研究费用。同时，召开药物临床试验的机构例会，由机构主任、相关专家、机构质控人员参加讨论，审核通过，加盖机构图章。保证我院总结报告的数据真实性、可靠性，把好临床试验的最后一关。

3 体会

3.1 PI如何保证投入足够的时间和精力于临床试验，以监控整个临床试验质量

PI一般为科室主任，通常业务会相当繁忙，对整个临床试验质量直接的管理时间相对较少。为了解决这一现实问题，首先在三级质控体系中建立一个“三级研究者体系”（PI-协调研究者-直接研究者）来完成。PI授权协调研究者来管理和协调临床试验，协调研究者可通过指定和考核直接研究者来保证试验方案的正常进行并实现数据的及时、准确录入，从而有利于试验的进展和保证试验的质量。另外，可通过指定专职的研究护士管理试验药物，凭借盖有临床试验专用章的试验处方领取试验药物，有利于保证临床试验质量和药物安全。

3.2 如何确保SOP的及时更新和培训

SOP是药物临床试验的硬性规范和操作依据，对于临床试验质量的控制起着举足轻重的作用。制定SOP的目的是将试验研究过程中的质量控制到最好、差错事故控制到最小。但是，目前SOP在执行过程中存在诸多问题，比如未能及时对文件进行修订和更新，许多机构相互间照搬照抄，而且不结合本机构实际情况变通；还有，对于SOP的培训往往不到位，许多机构的SOP形同虚设，纯粹是为了通过机构复核和认定的检查而建立起来的。为了保证SOP的及时更新与及时培训，笔者认为在其执行过程中碰到问题要及时更改、及时讨论。机构工作人员在讨论后确定新的SOP，定稿后及时发放至各个专业，并确保所有旧版本SOP的回收。制定和完善SOP是一个动态而又长期的过程，需要在临床实践中不断充实和改进。

3.3 如何规范原始文件的填写，保证试验数据的溯源

原始文件是指原始的文件、数据和记录。原始文件反映药物临床试验的执行过程，是填写CRF的重要依据。目前，许多药物临床试验的数据与病历记录不一致，有些数据甚至有造假嫌疑，许多门诊受试者无门诊记录，住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全，原始文件记录不规范，如未记录AE、合并用药、伴发疾病、受试者失访原因等。针对这些问题，首先，要加强对研究者的培训，使其重视原始文件在药物临床试验中的重要性，更好地规范医疗行为，完整、真实地记录试验数据；其次，对每个临床试验制定相应的书写模板，减轻研究者的工作负担，增加工作的简便性，最终尽可能保证临床试验原始文件的溯源；最后，机构质控人员不定时地抽查每项临床试验的原始文件是否记录完整、准确，机构设立奖惩制度，确保研究者及时、完整、准确、规范填写原始文件。

3.4 如何提高检查国际多中心电子CRF的效率

在临床实践过程中，我们发现国际多中心的临床试验的电子CRF的访问权限只提供给相关临床试验研究者，而不提供给机构，以致医院内的质控人员无法检查CRF填写是否及时和规范，从而不能及时有效地了解试验进展和跟踪试验方案符合的情况。在此，建议申办方对机构人员开放CRF的电子权限，从而有利于质控人员高效率地检阅，保证院内药物临床试验的质量管理顺利进行。