杨统升 梁蓝月

中国医药对时辰药理学的认识历史悠久，积累了丰富的经验。《皇帝内经》、《难经》、《本草分经》、《医学指归》、《流注指微赋》等古代医学专著中有大量关于“子午流注”药用理论记载，比如食前服、食后服、食远服、五更服、上午服、下午服、正午服、临卧服和不拒时间服等。子午流注是指人体的经脉在1 d中不同时辰有兴有衰，有着各自的变化规律，运用“子午流注”择时服药，按时辰分脏腑经络服药法确可提高疗效［1］。在现代生物学和药理学角度上是指人体的心理和生理活动按照一定的方式作周期性变化的规律，称为人体的生物节律。时辰药理学研究人体生物节律与药物效应之间的关系。研究表明人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化，从而影响到药物的药效和毒性。同一剂量的药物，在1 d中的不同时间服用，其疗效可能相差很大［2］。所以择时用药顺应了人体生物节律的变化，可充分调动人体积极的抗病因素，增强药物疗效，避免或减少不良反应，还可诱导紊乱的人体节律恢复正常，有利于疾病的治疗。临床治疗中，依据时辰药理学确定最佳用药方案，可减少药物不良反应，提高药物疗效。本文结合临床案例，介绍本院药师运用时辰药理学的临床药学实践的方法和体会，供广大药师参考。

1 时辰药理学临床实践前药师的知识准备

药师下临床前，除了要传统地熟练掌握所下临床科室常用药物的药动学、药效学、禁忌证、不良反应以及药物之间的相互作用以外，还要掌握药物的体内过程和药物效应与机体生物节律的相互关系这些时辰药理学知识，并对科室的常见病和多发病的发病机制、病理生理、临床表现、诊断、药物治疗有一定了解，从而具有药物选择、临床应用、判断药物疗效和药物不良反应的能力，为参与临床制订最佳用药方案打下良好基础。通过每一例次的实践，不断积累知识，做到理论与实践相结合，才能胜任该工作。

2 时辰药理学临床实践工作方法

2.1 参加临床的医学查房，具体工作为与临床医生一起查房。对患者进行问诊、查体、了解患者每天症状、体征变化、目前药疗计划、用药医嘱、治疗效果，各种相关检验、检查的结果。参与重点病例的讨论。

2.2 进行药师自己的药学查房。

2.3 学习临床医生的用药经验，了解其用药习惯。

2.4 注重最佳给药时间及给药次数、剂量等，对可能不合理的用药方式以随笔的方式记录，然后查阅有关的专著或杂志等资料进行论证，次日查房时与有关医师探讨。

2.5 向患者介绍时辰药理学的一些用药知识。

2.6 注重药品不良反应，利用时辰药理学，促进临床的用药安全。

2.7 对医师不熟悉的药物的时辰药理，负责提供相应的资料。

2.8 书写药历。

3 案例分析及体会

3.1 皮质激素类药的择时应用案例:一男性患者，56岁，临床诊断为类风湿性关节炎，关节肿胀僵直着力小，医生给开具医嘱强的松40 mg，4次/d;消炎痛25 mg，2次/d;药学查房时发现患者擅自将强的松片分成两三次服，原因是患者担心激素一下大量吃会对身体不利。临床药师了解情况后，用时辰药理学向患者解释“皮质激素顿服疗法”［3］:皮质激素的应用可引起很多不良反应，特别应用后突然停药发生的肾上腺皮质功能不足，可引起严重后果。研究表明，人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，早晨7～8点肾上腺皮质激素分泌达到峰值，因此，必须长期应用糖皮质激素类药时，在早晨7:00～8:00顺其自然峰值时一次给予，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度要比平均分为3～4次患者的给药方法轻得多。如果远离峰值的时间给，则严重抑制皮质激素的释放，导致肾上腺皮质功能下降、甚至皮质萎缩的不良后果。患者听后很认可，不再随便更改服药时间。患者的用药依从性得以提高，减少了药物的不良反应。

3.2 降血压药的择时应用案例:一男性患者，71岁，患有“高血压Ⅱ级”，医生开具了甲磺酸氨氯地平5 mg，1次/d;美托洛尔25 mg，2次/d。患者反映血压控制不好，时高时低不稳定。临床药师仔细询问才知道患者并未能定时在上午和下午服用降压药，有时留到晚上睡前服用。而人的血压在1 d之中不是恒定不变的，大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即上午9～11时、下午16～18时最高，从晚上18时起呈下降趋势，至次日凌晨2～3时最低。尤其是老年高血压患者，这种“两峰一谷”的波动节律更为显著，有明显的低谷与高峰。所以，出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物的作用是在服药后0.5 h出现，2 h～3 h达峰。因此，高血压患者应将服药时间定为上午7～10时和下午14～16时两次为宜，只需白天用药，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，产生最佳的降压效应［4］。若夜间继续用药则血压下降得更快，易诱发脑血栓。这是因为，晚上入睡后，血压就会进一步下降，在脑动脉硬化基础上形成脑血栓。临床药师向临床医生反映此情况，医生给予认同并嘱患者严格在上午7～10时和下午14～16时服药，一周后患者反映血压维持较平稳，病情有所缓解。

3.3 治疗溃疡病药的择时应用案例:某女性患者，50岁，患十二指肠溃疡，HP(幽门螺旋杆菌)检查阳性。医生开具了泮托拉唑胶囊mg，1次/d，睡前服;阿莫西林1 g，2次/d，克拉霉素分散片，500 mg，2次/d，三联治疗。患者用了一星期后，自述效果不佳，且该患者对药物的胃肠反应大，咨询临床药师。临床药师查阅相关资料，建议医生把泮托拉唑由睡前服改为晨起空腹服用。这样使用的理论基础是:胃酸的分泌昼少夜多，从中午开始缓慢升高，20:00时急剧升高，22:00达到最高峰，质子泵抑制剂不同于H2受体拮抗剂、抗胃酸药如西米替丁、法莫替丁等)采取全天量睡前顿服抵制中和胃酸，质子泵抑制剂泮托拉唑在早晨空腹服用除了可以提高生物利用度外，还可避免晚上服药后的“夜间酸突破”现象［5］。该医生听后觉得很有道理，遂将泮托拉唑由睡前服改为晨起空腹服用。临床药师还交代患者服用泮托拉唑1 h后吃早餐，此时泮托拉唑发挥疗效正好抑制用餐所致的胃酸分泌。饭后30～60 min再分别服用阿莫西林胶囊和克拉霉素分散片，可减少药物对胃黏膜的刺激，又可减少了胃酸对药物的破坏。临床药师对该患者进行了随访，结果一个疗程后，患者溃疡愈合，未出现胃肠道不良反应。

3.4 抗癌药物的择时应用案例:一女性患者，61岁.临床诊断为左乳腺癌，医生按FEC-T方案(法玛新150 mg，环磷酰胺750 mg，氟尿嘧啶750 mg)给予化疗.临床医生就每天化疗实施的具体时间与临床药师进行探讨，比如什么时间进行化疗最好，副作用最小，能不能下午或晚上进行化疗等。临床药师查阅资料后回答以上午10时左右进行化疗最好。因为肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，癌细胞在上午10时生长最快，第2个生长小高峰在22～23时，而正常细胞则是下午16时生长最快，因此应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。所以肿瘤患者最佳治疗时间是上午10时，这时进行化疗，可以最大限度地杀伤癌细胞，而不损害正常细胞，用药最省，效果最好，不良反应最小［6］。临床医生对此认可。该患者遵医嘱进行一个疗程化疗，耐受性好，化疗反应不明显，病情得以控制，患者表示满意。

4 时辰药理学用于临床药物治疗中的意义

4.1 降低了医疗纠纷的发生率。由案例分析可知，部分患者并未按照医生与药师开具的医嘱用药，擅自更改了服药时间和服药次数剂量，影响了疾病的治疗。由于缺乏用药常识，患者可能会对医嘱和用药产生怀疑。通过药师对患者进行时辰药理学的解释，打消了患者的疑虑，避免了院方与患者之间因用药方面缺乏沟通，从而导致患者不合理用药而无法正常恢复健康所产生的医疗纠纷。另外充分考虑不同时间段用药剂量的不同，可降低患者产生用药后不良反应的几率，降低了因此而产生的医疗纠纷的发生率。

4.2 提高药师专业水平，加强患者合理用药。药师通过对时辰药理学知识的学习掌握与临床应用，能够更深刻的理解药物疗效和药物不良反应，对患者给药提出更合理的建议，同时通过与患者之间的沟通，能够使患者按照医嘱和药师的意见按时用药，配合治疗，达到最佳疗效以求尽快恢复健康。

4.3 帮助临床医生合理开具医嘱。药师合理运用时辰药理学知识，可以向临床医生提出更有效的用药建议，供医生制定更详尽合理的医疗方案时参考。

总之，时辰药理学是对临床给药起着指导作用的一门科学，时辰药理学用于临床药学服务，可增加患者用药的依从性，减少药物不良反应，提高药物疗效，使患者得到最佳治疗，医疗单位、医生及患者均受益无穷。但也对药师临床药学工作提出更高的要求，要求药师不但要熟悉相关的临床药学理论、时辰药理学理论和临床医学知识，还要有很强的临床思维能力，并要不断磨练，坚持学习，提升技能，才能满足社会对药师参与临床用药，提供药学服务的要求。

［1］陈秀荣，张喜锐.浅谈子午流注与择时服药的护理.河北中医，2008，30(10):1099.

［2］ 李元建.药理学.北京:高等教育出版社，2008:42.

［3］黄颖.糖皮质激素类药物在临床中的合理应用.中外健康文摘，2009，6(14):45.

［4］兰顺.时辰药理学在药物治疗中的应用.医学综述，2010，16(2):280.

［5］李忠东，刘敏，张福成.临床药师开展合理用药门诊的体会及意义.药学服务与研究，2009，9(5):330.

［6］丁永泉.祖国医学中的时间治疗学.中国医药报，1998，20(12):24.