万德森

结直肠癌流行病学与预防

万德森

·编者按语·

直肠癌是常见病和多发病，全世界每年新诊断病例接近600 000例。近年来，有关直肠癌的基础研究和临床诊治，取得一些实质性进展。在过去20年，总的5年生存率从1970年的33%提高到1990年的55.3%，最近大约达到60%～68%。局部复发率下降到3%～12%。为了交流经验，进一步提高诊治水平，本刊编委会特邀请国内外5所大学的6位专家就直肠癌的一些热点问题，结合临床实践，系统介绍国内外在这一领域的新理论、新技术和最新进展。内容详实，观点新颖，实用，可供读者一阅。在此，对参加本次论坛的各位专家和编辑部的全体同仁付出的辛勤劳动致以衷心感谢。

结直肠癌；流行病学；预防

结直肠癌是最常见的消化道癌瘤之一，其流行病学的特点在于明显的地域分布、发病率和死亡率一直在飙升、女性比例增加、发病年龄趋老年化、结肠癌比例增加且有“右移”趋向、遗传因素和饮食因素在发病中尢为突出，现结合国内有关文献加以阐述。

1 发病率和死亡率

1.1 结直肠癌发病率和死亡率仍呈上升趋势 根据世界卫生组织IARC公布的资料，2002年全球结直肠癌新病例占全部癌症的9.4%，发病率排位男性占第4位，女性占第3位，死亡病例相当发病数的一半。现存的结直肠癌患者仅次于乳腺癌，估计有280万[1]。世界上结直肠癌男性发病率和死亡率最高的国家是匈牙利，分别为56.6/(10万)和35.6/(10万)；女性发病率最高的是新西兰，达42.2/(10万)，而死亡率最高的是匈牙利，达21.2/(10万)[1]。预测2007年结直肠癌新病例接近120万，死亡63万，分别比2000年增加27%和28%，平均年增加3.9%和4%[2-3]。

我国亦不例外，1990—1992年我国十分之一人口抽样调查，结直肠癌平均调整死亡率为4.54/(10万)，比1977年全国结直肠癌死亡率3.54/(10万)增加了28.2%，居癌症死亡率的第5位[4]。最近据WHO报告的资料，我国结直肠癌死亡率2005年比1991年增加70.7%，年均增加4.71%[5]。又据我国统计资料估计，我国2005年结直肠癌发病数和死亡数分别达17.2万和9.9万，已超过美国。男女发病率分别为15.0/（10万）和9.7/（10万），死亡率分别为8.6/（10万）和5.4/（10万）[6]。

1.2 结直肠癌具有明显的地域分布差异性 结直肠癌的高发区是北美、西欧、澳大利亚和新西兰,低发区是亚洲、非洲、部分拉丁美洲和部分欧洲。Faivre等报道，1988—1992年美国夏威夷的日裔美国人结直肠癌男、女发病率分别为53.5/（10万）和30.5/（10万），而同年马里首都巴马科则分别为6.0/（10万）和2.1/（10万），相差十分悬殊。就是在欧美不同国家，直肠癌发病率相差4～5倍，结肠癌发病率相差10～15倍[7]。全球而言，其发病率相差竟达25倍[1]。1.3 变化趋势 尽管结直肠癌有地域分布的显著差异，但是这种差异又随时间的推移发生变化。原来属于低发区，近年发病率不断攀升，由低发趋向高发，增加最快的有亚洲的日本、中国香港、新加坡，东欧的匈牙利、波兰、以色列和拉美国家波多黎各。特别是日本，2002年结直肠癌男性发病率高达49.3/（10万），比北美44.4/（10万）还高；女性发病率也升至26.5/（10万）[6]，上升主要是结肠癌，日本2005年男女结肠癌发病例数分别为1975年的9.5倍和7.5倍，预计至2020年将升至12.3倍和10.5倍[8]。

原来属高发区结直肠癌发病有3种趋向：⑴继续逐渐上升，如英国；⑵稳定，如新西兰；⑶下降，如美国、西欧、北欧。发病率和死亡率下降最明显的是美国。

英国结直肠癌发病趋势不同于美国。自1971年以来一直轻微上升，现今每年约有35 000新病例，但死亡率却下降，90年代末死亡率比50年代下降近一半，20世纪70年代早期5年生存率仅20%，到20世纪90年代中期则上升到45%。与欧洲多数国家一样，女性结直肠癌死亡率下降比男性多，他们认为可能与口服避孕药和激素替代治疗有关[9]。

澳大利亚/新西兰还是稳定在高水平，2002年WHO报告其男性发病率为48.2/（10万），女性为36.9/（10万）[1]。

美国结直肠癌发病率和死亡率经过一段急促上升之后，20世纪70年代开始缓和，进入20世纪90年代，全美国统计1990—1994年其发病率每年下降1.9%[10]，从20世纪90年代中期到2004年,其发病率继续下降，死亡率下降更为突出，2004年男、女性死亡率分别为21.57/（10万）和15.15%，比1990年分别下降了29.90%和25.37%[11]。在美国，结直肠癌无论发病率或死亡率，在男女性中均排列第5位，男性发病率和死亡率仅次于前列腺癌和肺癌，女性发病率和死亡率均次于乳腺癌和肺癌[11]。

2 性别与年龄分布

结直肠癌男多于女，但发展趋势是女性增加速度较快，特别是结肠癌，发病年龄近年有老年化趋向，随年龄增长而增加。

全世界结肠癌平均发病率男性为16.6/（10万），女性为14.7/（10万）；直肠癌平均发病率，男性为11.9/（10万），女性为7.7/（10万）[12]。若结直肠癌一起统计，发病率男性为20.1/（10万），女性为14.6/（10万）；死亡率男性为10.2/（10万），女性为7.6/（10万）[1]。一般而言，男女比例为1.2∶1。在发达国家，结肠癌发病率男女性相等甚或女多于男，直肠癌则男性占多数。例如美国，2008年预测结肠癌新病例男性53 760例，女性为54 310例；直肠癌男性23 490例，女性为17 250例[11]。

随着年龄增长，结直肠癌发病的危险性增加。在发达国家，90%以上病例在50岁以上，英国发病高峰年龄为70岁，5%～10%为80岁[12]，美国发病高峰为75岁，40岁以下发病少于6%[13-14]。但在发展中国家，发病年龄较轻，埃及结直肠癌发病率低，平均发病年龄为40岁，38%在40岁以下，仅15%病者大于60岁[15]。泰国报告结直肠癌平均年龄61.2岁，83.9%病人在50岁以上[16]，菲律宾结直肠癌发病年龄平均55.3岁，≤40岁者占17%[17]，韩国结肠癌发病平均年龄为57.4岁，直肠癌为55.6岁[18]。

中国结直肠癌男女比例近20年来发生明显变化，由20世纪80年代1.50∶1到20世纪90年代为1.26∶1，女性比例明显升高（P＜0.05）[17]。北京地区1993—1997年结肠癌发病率男性为9.8/（10万），女性为10.3/（10万）；死亡率男性为5.1/（10万），女性为5.7/（10万）。显示女性结肠癌发病率和死亡率均比男性为高[19]。1998—2002年北京结直肠癌发病率男性为24.2/（10万），女性23.3/（10万）；上海男性为40.7/（10万），女性40.4/（10万）。可见男女性结直肠癌发病率在大城市中非常接近[20]。2003年中国33市县近5 000万人口的恶性肿瘤死亡年度报告中，竟有1/3市县结肠癌世调死亡率女性等同或超过男性，直肠癌也有8个市县女性等同或超过男性[21]。

中国结直肠癌发病年龄一直认为比欧美国家提前12～18年，但近年的统计表明，我国结直肠癌有老年化趋向。上海中位发病年龄为61岁，广州结肠癌中位发病年龄为66岁，直肠癌为65岁[22]。天津市1981—2000年统计结肠癌发病中位年龄为64岁（男性64岁，女性65岁），54～72岁发病占一半，李明亦报告20世纪80年代我国结直肠癌平均发病年龄为56.83岁，而20世纪90年代为59.66岁[18]。

3 发病部位右移

早在40多年前就有人注意到，结直肠癌发病部位从左到右的推移。1985年以来全球结肠癌发病率明显上升[23-24]，Takada等分析日本1974—1994年20年间结直肠癌诊断时的年龄、性别和肿瘤部位，发现70岁以上的患者比例增加，特别是妇女；右侧结肠癌比例增加，同时直肠癌比例持续下降；还发现男性右侧结肠癌比例相对稳定，而女性明显占优势[25]。Cucino等[26]根据美国退伍军人管理局1970—2000年结直肠癌统计资料，发现白种人男女性右侧结肠癌比例增加16%，黑种人男性增加22%。

李明等分析我国1980—1999年有关结直肠癌文献资料，发现肿瘤分布部位在20年间发生了明显变化，20世纪80年代与90年代，最常发生部位均在直肠，但直肠癌所占比例显著下降，由80年代的71.2%下降到90年代的66.7%（P＜0.001），横结肠和升结肠癌所占比例明显上升，同时，右半结肠癌比例由10.9%升至15.2%（P＜0.001）[17]。

4 结直肠癌发病的危险因素

虽然结直肠癌的真正病因尚未明确，但是对其发病的危险因素已有较深入的研究，国内20多年的研究认为结直肠癌是由环境、饮食以及生活方式与遗传因素协同作用的结果，由致癌物作用，结合细胞遗传因素导致细胞遗传基因突变而逐渐发展为癌。

4.1 饮食因素 早在30多年前，Armstrong等（1975）首先描述结直肠癌发生率和死亡率与高脂肪、肉类和动物蛋白有密切正相关。随后许多资料表明，高脂肪膳食是结直肠癌发病危险因素。直到21世纪，世界卫生组织都明确指出，高脂饮食、摄入过多动物蛋白特别是红肉过多，是结直肠癌致病的主要危险因素[2-3]。移民流行病学资料亦表明，低发区的居民移至高发区后，由于饮食改变，第一二代后移民比当地人的结直肠癌发病率更高，突出的是移居美国夏威夷的日本人，结直肠癌的发生率比日本国内高2.5倍，且发病率比当地白种人更高38.4/（10万）比27.6/（10万），特别是女性，竟达51.2/（10万）比30.8/（10万）[1，27]。

高脂肪饮食导致结直肠癌的机理尚未明了，可能是脂肪通过生成氧化物和脂肪酸而产生致癌作用。结直肠癌发生与肠道中次级胆汁酸的浓度有关。胆汁酸在体内经酶转化为致癌物质——甲基胆蒽。高脂肪膳食的大肠癌危险人群粪胆酸浓度上升，而且大肠癌患者粪胆酸浓度比正常人高，脂肪和固醇类（胆汁酸和盐）在肠内经代谢生成次级致癌物质（脱氧胆酸和石胆酸），可促使腺瘤生长和演变为浸润癌，限制脂肪摄入可减少致癌物质的量。胆酸是一种促癌剂，能直接损伤DNA，诱导上皮增生，同时它还可通过细菌促使粪戊烷生成增多。脂肪酸，特别是在离子状态时，可刺激结肠，引起炎症反应，并可促进肠黏膜上皮DNA合成，诱导并活化鸟氨酸脱羧酶。饮食中的脂肪还可促使初级胆汁酸经结肠细菌转化生成次级胆汁酸（如脱氧胆酸），引起结肠黏膜非特异性损伤和上皮细胞增生。

此外，饮食中缺少纤维质也是结直肠癌发病的危险因素。饮食纤维质能抵抗体内消化酶的降解，主要成分为非多糖类，存在于蔬菜、水果、谷物等。纤维质使粪量多而稀释结肠内致癌剂；纤维质能吸附胆汁酸盐（结直肠癌促进剂）；纤维质被细菌酵解产生短链脂肪酸而降低pH，不利于癌细胞生长。摄入高纤维质饮食，多吃新鲜蔬菜、水果，有助降低结直肠癌发病率[2-3，27]。

4.2 遗传因素 家族史是结直肠癌的重要危险因素。近亲中有1人患结直肠癌者，其本身患此癌的危险度约为2倍，更多亲属有此癌则危险度更大。根据遗传流行病学研究，结直肠癌确实存在家族聚集现象。一级亲属结直肠癌曾患率分别为：对照组2.7‰，结直肠癌组7.4‰，结肠癌组9.4‰，左半结肠癌组9.6‰，右半结肠癌组6.7‰，直肠癌组4.9‰。各组一级亲属遗传率明显高于二级亲属。除家族性腺瘤性息肉病和Gardner综合征外，遗传性非息肉结肠癌（hereditory nonpolyposis colon cancer，HNPCC）约占结直肠癌病例的4.0%～13.0%，HNPCC家系在2代人中至少有3人发生结直肠癌，且至少可有1人在50岁以前发生。除大肠外，子宫内膜、胃、胆道、胰腺等消化系统及泌尿系统也常发生癌瘤。已从HNPCC家系分离出至少有6个相关基因（hMSH2、hMLH1、hMSH6、hWSH3、hPMS1、hPMS2）[5，28]。

4.3 疾病因素

4.3.1 肠道慢性炎症、息肉、腺瘤 据估计大约3%～5%的慢性溃疡性结肠炎发生结肠癌，其病史20年癌变率为12.5%，30年时达40%。有人认为，约15%～40%结肠癌起源于结肠多发性息肉，其癌前期病程为5～20年，家族性腺瘤性息肉病患者25岁时腺瘤恶变率为9.4%，30岁时为50%，50岁以前几乎100%恶变，中位恶变年龄为36岁。腺瘤也会癌变，其癌变率与腺瘤大小、病理类型、有无蒂、不典型增生程度等相关，腺瘤＜1 cm，癌变率＜2%；腺瘤＞3 cm，癌变率超过 40%[5，29]。

4.3.2 克罗恩病（Crohn Disease） 此病好发在回肠末段及回盲部，但整个消化道均发病，结肠的克罗恩病均占所有病例的40%。一般认为,克罗恩病癌变率比慢性溃疡性结肠炎低，但远高于普通人群4～20倍。克罗恩病癌变小肠占25%，结肠占70%，其他部位占5%，克罗恩病癌变约有10%为多发性，因此预后较差[30]。

4.3.3 其他治疗的影响 有文献报告宫颈癌局部放射治疗后发生直肠或乙状结肠癌，癌变潜伏期一般在10年以上，癌变危险随剂量增加而增加。又有研究显示接受胆囊切除术者有易患结肠癌倾向，大约比普通人群多1.5倍[30]。

4.4 生活方式及其他

4.4.1 体力活动 20世纪90年代已注意到，久坐的职业人员与从事高强度体力工作者的结直肠癌发病率有显著差别[31-32]。现在WHO又予以肯定，特别是对结肠癌，体育活动有利于降低结肠肠癌发病率[2-3]。4.4.2 超重和肥胖 近年来认为，超重和肥胖是结肠癌的危险因素。有资料表明，体质量指数（body mass index,BMI）超过29的人群与BMI小于21的人群相比较，结肠癌的相对危险性增加了近1/2。研究提示，积极参加体育活动和维持瘦长体形，有助于降低结肠癌的发生[3，33]。

5 预防措施

结直肠癌多以腺瘤开始，发展过程较长，如能及早发现癌前病变并予以去除，可以有效预防癌的发生。另外，结直肠癌的致病因素研究较多，也为预防提供了依据。再者，结直肠癌早期治疗效果十分好，完全可达到治愈。可以说，结直肠癌是可防可治的肿瘤，但是为什么它的发病率和死亡率还继续攀升呢？我们应如何对付？

5.1 加强防癌健康教育 让群众了解什么是结直肠癌，有什么致病危险因素，如何能预防和早期发现，使人们自觉选择健康的生活方式和积极参与筛查。

5.2 合理安排饮食（平衡饮食） 大量研究资料表明高脂肪高动物蛋白高能量摄入和纤维质不足会助长结直肠癌发病。所以，预防结直肠癌应从饮食干预入手，合理安排膳食结构和制度，培养良好的饮食习惯至为重要。

5.3 积极治疗癌前病变 结直肠癌癌前病变较为明确，主要有腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、溃疡性结肠炎，如能在早期去除这些病变，可望大大减少结直肠癌的发生。

5.4 养成良好生活行为，积极参与体力活动和锻炼身体 除均衡饮食外，亦应注意限制饮酒和戒烟，积极参加体育活动，提高身体素质和免疫功能，控制体重防止肥胖。

5.5 大力推行定期筛查 凭藉粪便隐血试验和病史查询表，加上选择性肠镜检查，可以发现更多的癌前病变，并予以去除。筛查还可以发现早期癌瘤，及时治疗会获得良好效果。美国目前人群结直肠癌5年生存率为64%，早期的达90%。他们的经验认为，筛查是早期发现早期诊断的最有效方法。

美国自20世纪90年代中期以来，结直肠癌发病率和死亡率逐步下降，主要是均衡饮食，推广筛查，及时去除癌前病变和提倡体育锻炼。至于药物预防，例如非类固酮类抗炎药（阿司匹林等）和COX-2抑制剂等，世界卫生组织并不推荐[2-3]。

要落实上述措施，关键是加大卫生资源投入，立足于社区并以预防为主要导向，使肿瘤防治工作“前移”。

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中山大学肿瘤医院结直肠科（广州 510060）