舒振林，龚福汉，王学胜

（铜仁地区人民医院 心内科，贵州 铜仁554300）

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure CHF)是各种心脏病的终末期阶段，由于其病死率高，预后差，迄今仍然是威胁人类健康和安全的重要疾病之一。因此，仍有必要对CHF的治疗措施进行广泛深入的研究。近年来几个大规模临床试验已证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂 (ARB)联合应用于治疗CHF可以明显改善CHF患者心功能，增加心脏射血分数及提高生活质量。然而，笔者尚未见ACEI和ARB合用剂量与疗效关系的临床研究报道，是否合用剂量越大临床疗效越显著？是否不同剂量的联合用药安全性存在差异？为此，本文以不同剂量的依那普利、厄贝沙坦合用治疗CHF，旨在探讨其临床疗效和安全性，并寻找其最佳合用剂量，以期为临床合理用药提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选择2005年3月～2009年3月门诊和住院收治的符合WHO诊断标准的慢性CHF患者126例,男性 77例,女性49例,年龄 32～83岁,平均(63.6±6.5)岁。其中缺血性心肌病61例,扩张型心肌病32例,高血压性心脏病21例，返流性心瓣膜病 12 例，病程 1～15 年,平均(4.8±3.7)年。心功能按1974年纽约心脏协会（YNHA）心功能分级标准,心功能Ⅱ级38例,Ⅲ级57例,Ⅳ级31例；除外①狭窄性心瓣膜病和梗阻性心肌病及病因治疗有效的心力衰竭；②低血压(SBP≤90mmHg)；③已长期使用ACEI或ARB；④高血压伴血肌酐〉225umol/L；⑤高血钾；⑥双侧肾动脉狭窄。将CHF患者随机分为三组,小剂量治疗组（A组）36例，常规剂量治疗组（B组）48例，大剂量治疗组（C组）42例,两组治疗前年龄、性别、基础心脏病变、心功能分级等一般资料经统计学处理差异均无统计学意义。

1.2 治疗方法 所有病例在CHF常规治疗(洋地黄制剂、利尿剂、血管扩张剂、β阻滞剂等)的基础上同时给予依那普利加厄贝沙坦。A组依那普利起始剂量均为2.5mg,2次/日,厄贝沙坦起始剂量均为37.5mg,1次/日,如无血压明显降低或其他不良反应，两种药物均每周剂量递增一次（依那普利5mg/次，厄贝沙坦37.5mg/次），直至目标剂量（依那普利5mg/次，2 次/日，厄贝沙坦 75mg/次，1 次/日）维持治疗12个月；B组目标剂量：依那普利为10mg,2次/日,厄贝沙坦为150mg,1次/日；C组目标剂量：依那普利 15～20mg,平均(17±1.6)mg,2 次/日,厄贝沙坦为225～300mg,平均(260±26)mg,1 次/日。B、C 两组药物起始剂量、调药方法及疗程均同A组。

1.3 疗效标准及观察指标

1.3.1 疗效标准 根据NYHA标准,心功能改善Ⅱ级以上为显效，心功能改善Ⅰ级为有效，心功能无改善或恶化者为无效。

1.3.2 观察指标 ①LVEF、LVEDD；②血压变化；③6-MWT；④血生化指标：血清钾及肌酐；⑤咳嗽、皮疹、头晕及血管神经性水肿等不适。

1.4 统计学处理 采用SPSS11.0 for windows统计软件，计数资料采用χ2检验；计量资料数据以x±s表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗疗效结果比较，见表1。

B、C组治疗有效率均高于A组，B组治疗有效率高于A组,差异均有显著意义(P<0.05).

表1

2.2 心功能及运动耐量变化,见表2。

表2 三组治疗前后LVEDD、LVEF及6－MWT比较

同组治疗前后比较，LVEDD明显缩小,LVEF及6-MWT均明显提高(P<0.05)，治疗后各组间比较，B、C组与A组比较及C组与B组比较差异显著 (P<0.05)。

2.3 安全性及耐受性观察 所有病例均未出现头晕、皮疹、血管神经性水肿，C组出现低血压4例，高钾血症3例，A、B两组均未出现；C组出现轻微咳嗽5例，B组3例，A组1例，均能耐受。三组SBP、DBP及血Cr、K+水平变化见表3，同组治疗前后比较，SBP、DBP 水平明显降低，血 Cr、K+水平明显升高(P<0.05)；治疗后各组间比较，B、C组SBP、DBP水平较A组降低，C组降低大于B组 (P<0.05)；C组血Cr、K+水平较A、B组升高(P<0.05)，而B组与A组比较差异无显著(P>0.05)。

表3 三组治疗前后SBP、DBP及血Cr、K+的比较

3 讨论

已有研究证实，交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)神经内分泌长期高度激活是CHF发生发展的最主要的因素[1,2]，同时也证实了心脏重塑是CHF发生发展的基本机制,而RAS激活与心脏重塑相互促进、互为因果,促进CHF加重，二者形成恶性循环[3,4]，因此，阻断神经内分泌过度激活和逆转心室重构是当今治疗CHF的关键[5]。

近年来，ACEI和ARB已被广泛用于治疗CHF，为了更大程度抑制RAS，取得治疗CHF更好的疗效,研究的热点已转向ACEI联合ARB上。ACEI作用于RAS，阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，升高缓激肽水平，减少醛固酮生成，延缓心室重构。ARB可阻断经ACE途径和非ACE途径所产生的AngⅡ和AT1结合，对AngⅡ作用的阻断比ACEI更完全、更彻底,并且对缓激肽代谢无明显影响，而且ARB尚可间接促进Ang与血管紧张素2型(AT2)受体结合，从而对治疗CHF发挥有益的影响[6]。因此，二者联用在理论上更能有效阻断RAS，且又能保留ACEI提供的缓激肽及ARB通过间接刺激AT2受体所发挥的有益效应，达到更有效治疗CHF的目的。已有大规模的、随机、对照试验已证实，ACEI联合ARB治疗可使CHF患者受益。而且2005年美国ACC/AHA成人CHF诊治指南[7]已将联合ACEI、ARB治疗CHF列为Ⅱb类治疗措施，适用于经常规疗法后仍持续有心力衰竭症状患者。然而大多数临床研究均是在足量ACEI用量基础上，再加以ARB，这是否就是联合ACEI、ARB时不良反应增加和化验异常的原因?另外，不同剂量ACEIs、ARBs联合治疗CHF是否同样体现出良好的协同效应？是否不良反应也随之叠加?针对这些问题，本研究以CHF患者为研究对象,以ACEI和ARB代表药物依那普利、厄贝沙坦进行较长期(12月)的随机对照干预 ,通过观察心功能、运动耐量、不良反应及其耐受性等指标，以对比研究小剂量、常规剂量和大剂量依那普利、厄贝沙坦联合治疗CHF的临床疗效和安全性。结果显示，无论是小剂量组、常规剂量组还是大剂量组均能有效改善CHF患者心功能，缩小LVEDD，增加LVEF及6-MWT；而且组间比较还显示，随着剂量的增加，LVEDD缩小更明显，LVEF及6-MWT改善程度也更显著，提示大剂量的依那普利、厄贝沙坦联合治疗CHF，更能有效地改善CHF患者的心功能和运动耐量，更有效地逆转心室重构。这可能与依那普利、厄贝沙坦随着剂量的增加对RAS活性的阻断协同效应更全面、更彻底有关。

本组研究还显示，三组病例均未出现头晕、皮疹、血管神经性水肿，然而大剂量组出现低血压4例，高钾血症3例，小剂量组和常规剂量组均未出现；同时大剂量组出现咳嗽例数也较其余两组增多，并且随着依那普利、厄贝沙坦联合剂量的增加，SBP、DBP水平降低更显著，而血Cr、K+水平升高也更显著，表明随着依那普利、厄贝沙坦联合剂量的增加，其对CHF患者的不良反应也随之增加，CHARMAdded研究[8]也发现，在使用足量ACEI基础上加用坎地沙坦，因不良事件和化验异常需要停药率增高，提示应选择合适的联合用药剂量改善CHF患者的心功能和逆转心室重构，不应盲目追求大剂量联合治疗，用药期间还应密切监测血压、血Cr和K+水平的变化。

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[5]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会心力衰竭治疗建议工作组.慢性收缩性心力衰竭治疗建议[J].中华心血管病杂志,2002,30(1):7－23.

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