黄毅然 李文红 陈 睿 娄 镇 曹 标 吴会红 赖 敏

广州军区广州总医院附属157医院麻醉科（510510）

由于局麻药布比卡因毒性较罗哌卡因毒性大，且易出现不可逆心律失常及心跳骤停，临床麻醉与疼痛治疗逐渐应用罗哌卡因取代布比卡因。但短时间内过量罗哌卡因对人和动物的中枢及心脏亦有毒性反应，因此有必要研究拮抗罗哌卡因毒性的药物，本实验主要观察丙泊酚能否影响罗哌卡因对大鼠的中枢和心脏毒性反应。本研究按人和大鼠等效麻醉剂量（人∶大鼠ı1∶25）模拟罗哌卡因对大鼠的中枢和心脏毒性反应及观察丙泊酚对其的毒性作用的影响。

1 材料与方法

1.1 动物与分组

30只雄性SD大鼠，体质量300～350g（南方医科大学动物实验中心），随机分为3组（n=10），生理盐水组（A组）、丙泊酚Ⅰ组（B组）、丙泊酚Ⅱ组（C组）。

1.2 药物

2%丙泊酚注射液：阿斯利康药品有限公司生产（批号：EX109）分别稀释至0.5%、1%。0.75%盐酸罗哌卡因注射液：阿斯利康药品有限公司生产（批号：DL670）稀释至0.5%，按2.5mL/（kg·min）速度经股静脉持续泵入。

1.3 实验步骤

动物模型参照熊利泽的方法[1]，大鼠吸入4%异氟醚和96%氧气诱导麻醉后，取仰卧位，固定于动物台上，面罩吸入2%异氟醚和98%氧气维持麻醉。用三根针灸针分别插入大鼠双上肢及左下肢皮下监测心电图，暴露大鼠股静脉置管作输液通道，暴露大鼠股动脉，置入24G套管针用于监测动脉血压。实验前5min，A组大鼠股静脉注射生理盐水5mL/kg，B组大鼠股静脉注射0.5%丙泊酚5mL/kg，C组大鼠股静脉注射1%丙泊酚5mL/kg。从股静脉按2.5mL/（kg·min）匀速泵入罗哌卡因后停止吸入异氟醚，同时持续监测动脉血压、心率和心电图，观察记录大鼠出现抽搐、心律失常（以QRS波延长为标准）和心跳停止的时间。分别计算出3组大鼠出现抽搐、室性心律失常及心跳停止时千克体质量泵入的罗哌卡因剂量。

1.4 统计分析

2 结 果

2.1 大鼠中枢及心脏毒性反应

A组、B组、C组泵入罗哌卡因后均出现抽搐、室性心律失常及心跳停止的中枢及心脏毒性反应，预注丙泊酚B组、C组出现抽搐、心律失常及心跳停止时的中毒剂量明显大于预注生理盐水A组的动物（P＜0.01）；C组出现抽搐、心律失常及心跳停止的中毒剂量大于B组（P＜0.01）。

表1 各组大鼠的中枢及心脏毒性反应时罗哌卡因用量的比较（mg/kg，±s）

表1 各组大鼠的中枢及心脏毒性反应时罗哌卡因用量的比较（mg/kg，±s）

注：与A组比较，▲▲P＜0.01，▲P＜0.05；与B组比较，◆◆P＜0.01，◆P＜0.05

抽搐 心律失常 心跳停止A组 11.3±1.42 16.72±1.15 32.5±5.4 B组 14.66±1.82▲▲ 20.14±0.92▲▲ 45.2±4.5▲▲C组 16.21±1.26▲▲◆ 23.09±1.12▲▲◆ 49.6±5.8▲▲◆

3 讨 论

局麻药毒性反应是血液中局麻药的浓度超过机体的耐受能力而引起不同程度的临床症状，临床表现为中枢神经毒性反应和心脏毒性反应。轻度毒性反应症状：舌或唇麻木，耳鸣、视力模糊、头痛头晕；严重毒性反应症状：惊厥，意识消失和呼吸抑制，心律失常、心跳骤停。本实验结果显示，A组、B组、C组大鼠泵入罗哌卡因后均出现抽搐、室性心律失常及心跳停止的严重的中枢及心脏毒性反应，证明短时间内过量罗哌卡因对动物的中枢及心脏有毒性反应。预注丙泊酚B组、C组出现抽搐、心律失常及心跳停止时的中毒剂量明显大于预注生理盐水A组的动物（P＜0.01），C组出现抽搐、心律失常及心跳停止的中毒剂量大于B组（P＜0.05）。说明在股静脉泵入罗哌卡因5min前，静脉预注25～50mg/kg丙泊酚能明显延长罗哌卡因中毒时大鼠出现抽搐、心律失常和心跳停止的时间，提高大鼠的罗哌卡因中毒剂量；静脉注射丙泊酚50mg/kg较静脉注射25mg/kg丙泊酚的大鼠，泵注罗哌卡因引起其抽搐、心律失常及心跳停止的中毒剂量增加。

罗哌卡因是一种较新型的局麻药，是布比卡因的纯S型对映体，其药物作用强度和布比卡因相似，但因对映体结构不同，其中枢及心脏毒性较布比卡因弱。罗哌卡因神经毒性反应主要是由于其阻滞大脑皮层抑制通路引起CNS相对兴奋，神经元释放兴奋性氨基酸增多，令N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体过度兴奋，导致神经元内Ca2+超载，一氧化氮（NO）生成增加，NMDA受体与NO及Ca2+亦介导局麻药毒性，在中枢神经系统形成NMDA-Ca2+-NO通路系惊厥发作的机制之一[2]。罗哌卡因是钠通道阻滞药，作用于心房肌、心室肌及蒲肯野纤维钠通道，使动作电位的持续时间和有效不应期缩短，使传导延迟，出现PQ间期和QRS波延长或阻断钙通道，引起窦性心动过缓、窦性停搏的心脏毒性反应[3]。丙泊酚防治罗哌卡因的中枢及心脏毒性反应作用的机制可能与丙泊酚能够减少兴奋性氨基酸释放，抑制神经元内Ca2+超载，降低一氧化氮（NO）生成有关[4]；丙泊酚具有镇静、肌肉松弛的作用，可降低惊厥阈值，有助于预防局麻药毒性反应的发生；丙泊酚可以减少大脑皮层棘突活动，减少癫痫样（EEG）脑电活动的频率，因此可以终止癫痫样发作状态[5]。丙泊酚不仅具有很强的抗惊厥作用，而且据有关文献报道丙泊酚对脑缺氧、缺血性损伤具有保护和治疗作用，其机制：增强GABA激活氯离子通道的活性；丙泊酚的苯环结构可以清除氧自由基，减少自由基引起的脂质过氧化[6]；丙泊酚还能直接扩张脑血管，降低脑血流量及颅内压和脑耗氧量[7]，可以减轻心、脑等组织器官缺氧，缺血性损伤。因此大鼠股静脉泵入罗哌卡因5min前，预注25～50mg/kg丙泊酚能明显延长泵注罗哌卡因中毒时大鼠出现抽搐、心律失常和心跳停止的时间，提高大鼠的罗哌卡因中毒剂量。

[1]熊利泽,贺大银,王强等.参附注射液对三种局麻药中枢及心脏毒性的影响[J].临床麻醉学杂志,2005,3(21):188-190.

[2]徐世元.局麻药的中枢神经系统毒性与临床防治展望[J].国外医学.麻醉学与复苏分册,2002,23(4):195-197.

[3]Zink W,Graf BM,Sinner B,et al.Differential effects of bupivacaine on intracellular Ca2+regulation: potential mechanisms of its myotoxicity[J].Anesthesiology,2002,97(3):710-716.

[4]王强,陈绍洋,朱萧玲等.丙泊酚对布比卡因诱导的PC12细胞毒性、活性氧和过氧化氢酶的影响[J].临床麻醉学杂志,2007,23(11):912-914.

[5]Modica PA,Tempelhoff R,White PF.pro-and anticonvulsant effects of anesthetics (partⅠ)[J].Anesth Analg,1990,70(3):433-435.

[6]王伟鹏,李立环.临床麻醉学[M].4版.北京:人民卫生出版社,2004:271-272.

[7]盛卓人.实用临床麻醉学[M].3版.辽宁:辽宁科学技术出版社,1996:115.