申献玲，吴昌富，肖峰（湖北荆州市第一人民医院药剂科，荆州市 434000）

复方血压安缓释片的制备及质量控制

申献玲＊，吴昌富，肖峰（湖北荆州市第一人民医院药剂科，荆州市 434000）

目的：制备复方血压安缓释片并建立其质量控制方法。方法：以缓释材料羟丙基甲基纤维素为主要辅料，阿替洛尔、氢氯噻嗪、硝苯地平为主药制备缓释片；采用高效液相色谱法同时测定其中3主药的含量；并考察其体外释放行为。结果：所制制剂为淡黄色片，鉴别、检查均符合2005年版《中国药典》中的相关规定；阿替洛尔、氢氯噻嗪、硝苯地平检测浓度的线性范围分别为10～250（r＝0.999 4）、6～150（r＝0.999 6）、5～125 μg·mL－1（r＝0.999 2），平均回收率分别为99.95%、99.68%、99.42%，RSD分别为1.41%、1.55%、1.38%；该制剂体外释放行为符合Higuchi方程，8 h累积释放度＞80%。结论：该制剂制备工艺简便，缓释效果理想，质量可控。

复方血压安缓释片；制备；质量控制；高效液相色谱法

复方血压安缓释片为我院研制的一种治疗高血压的复方制剂，其主要成分为阿替洛尔（Atenolol）、氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）和硝苯地平（Nifedipine）。经我院心血管内科（省重点专科）医师多年的临床经验证实，小剂量联合应用阿替洛尔、氢氯噻嗪、硝苯地平治疗高血压可取得满意效果，但目前市场上无小剂量缓释片供应，为了维持疗效，患者每天需多次服药，又因每次用药剂量很小，故极易造成分割剂量不准，不但影响治疗效果，而且导致患者用药依从性差。因此，笔者选用缓释材料羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主要辅料制备上述3种组成的小剂量的缓释片，以延缓药物释放，有效降低血压，延长患者服药间隔时间，提高其用药依从性。笔者在本试验中，介绍了复方血压安缓释片的制备方法，并采用高效液相色谱（HPLC）法同时测定其中3种组分含量，考察其体外释放度[1，2]，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

1100 HPLC仪（美国Agilent公司）；ZRS-4智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；UV-265型紫外分光光度计（日本岛津公司）；CQ50超声波清洗仪（上海超声波仪器厂）。

1.2 试药

阿替洛尔标准品（批号：100117-200504，纯度：99.8%）、氢氯噻嗪标准品（批号：100309-200702，纯度：99.8%）、硝苯地平标准品（批号：100338-200502，纯度：99.9%）均由中国药品生物制品检定所提供；阿替洛尔原料药（天津市中央药业有限公司，批号：070501，纯度：98.5%）；氢氯噻嗪原料药（运城市风陵渡开元药化有限公司，批号：060420，纯度：99.2%）；硝苯地平原料药（芮城县虹桥药用中间体有限公司，批号：060420，纯度：99.4%）；血压安缓释片（本院自制，批号：20070814、20070926、20071022，规格：每片0.3 g，含阿替洛尔12.5 mg、氢氯噻嗪6.25 mg、硝苯地平5.0 mg）；HPMC（K4M，湖州展望天明药业有限公司，批号：20061107）；微晶纤维素（批号：20070105）、乳糖（批号：20061112）均由安徽山河药用辅料公司提供；乙腈、甲醇均为色谱纯；其它试剂均为分析纯。

2 处方与制备

2.1 处方

阿替洛尔12.5 g，氢氯噻嗪6.25 g，硝苯地平5.0 g，HPMC 90 g，微晶纤维素90 g，乳糖75 g，乙基纤维素、硬脂酸镁及80%乙醇适量。

2.2 制备

按处方称取过100目筛阿替洛尔、氢氯噻嗪及硝苯地平，与HPMC、微晶纤维素及乙基纤维素过筛充分混匀，加入80%乙醇制成软材，过16目筛制粒，60℃下干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

3 质量控制

3.1 性状

本品为淡黄色片。

3.2 鉴别

3.2.1 取本品细粉适量（约相当于阿替洛尔10 mg），置于100 mL容量瓶中，加无水乙醇适量，超声，使阿替洛尔溶解，加无水乙醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10 mL，置于另一100 mL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照阿替洛尔项下的鉴别（1）项[3]试验，显相同的反应。

3.2.2 取本品细粉适量（约相当于氢氯噻嗪50 mg），加氢氧化钠试液10 mL，振摇使氢氯噻嗪溶解，滤过，取续滤液3 mL，照氢氯噻嗪项下的鉴别（1）项，自“煮沸5分钟”起[3]，依法试验，显相同的反应。

3.2.3 取本品细粉适量（约相当于硝苯地平50 mg），加丙酮3 mL，振摇提取，放置后，取上清液，照硝苯地平项下的鉴别（1）项[3]试验，显相同的反应。

3.3 检查

应符合2005版《中国药典》（二部）片剂项下有关规定[3]。

3.4 含量测定

3.4.1 色谱条件。色谱柱：ZORBAXSB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：0.01 mmol·L－1磷酸二氢钾-甲醇-乙腈（6∶3∶1，pH＝3，含6.0 mmol·L－1庚烷磺酸钠）（应用前经0.45 μm膜过滤，超声脱气）；进样量：20 μL；柱温：35℃；检测波长：272 nm；流速：1.0 mL·min－1；纸速：0.25 cm·min－1。理论塔板数按各组分计算均不小于2 500；信噪比≥3。

3.4.2 标准品溶液的制备。精密称取阿替洛尔标准品62.5 mg、氢氯噻嗪标准品37.5 mg、硝苯地平标准品30.5 mg，分别置于3个50 mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，作为标准品溶液。分别精密量取上述3种标准品溶液适量，置于同一50 mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，作为混合标准品溶液。

3.4.3 供试品溶液的制备。取30片样品，混匀，研细，精密称取一定量的样品细粉于50 mL容量瓶中，加流动相适量，经超声波提取并时时振摇使溶解，冷却至室温，加流动相定容，摇匀，过滤，取滤液10 mL，置于50 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

3.4.4 空白溶液的制备。按处方配比制备不含3主药的空白样品，按“3.4.3”项下方法制备成空白溶液。

3.4.5 专属性试验。分别量取混合标准品、供试品、空白溶液，按“3.4.1”项下色谱条件进样测定。结果表明，辅料不干扰测定，色谱见图1。

图1 高效液相色谱图A.空白；B.混合标准品；C.供试品；1.阿替洛尔；2.氢氯噻嗪；3.硝苯地平Fig 1 HPLC chromatographyA.blank substance；B.mixture reference substance；C.sample；1.atenolol；2.hydrochlorothiazide；3.nifedipine

3.4.6 标准曲线的制备。分别精密吸取标准品溶液0.2、0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、5.0 mL置于25 mL容量瓶中，加流动相定容，制备成系列浓度溶液，按“3.4.1”项下色谱条件进样，以峰面积（A）对浓度（C）进行线性回归，求得阿替洛尔、氢氯噻嗪、硝苯地平线性方程分别为A＝5 014.7C+3 728.2（r＝0.999 4）、A＝8 316.7C－738.1（r＝0.999 6）、A＝10 253.3C+593.5（r＝0.999 2）。结果，阿替洛尔、氢氯噻嗪、硝苯地平检测浓度的线性范围分别为10～250、6～150、5～125 μg·mL－1。

3.4.7 精密度试验。取标准品溶液，按“3.4.1”项下色谱条件测定，进样6次。结果，阿替洛尔、氢氯噻嗪、硝苯地平的RSD分别为1.41%、1.55%、1.38%。

3.4.8 回收率试验。分别取3种标准品溶液适量，加入到已知含量的样品中，按“3.4.9”项下方法测定，计算回收率，结果见表1。

表1 回收率试验结果（n＝3）Tab 1 Result of recovery test（n＝3）

3.4.9 样品含量测定。精密吸取供试品溶液20 μL，按“3.4.1”项下色谱条件测定，按外标法定量，用回归方程求得样品含量，结果见表2。

表2 样品含量测定结果（n＝3）Tab 2 Results of determination of samples（n＝3）

3.5 体外释放度试验

取样品，按2005年版《中国药典》溶出度测定方法第二法[3]，以0.5%吐温-80/盐酸溶液（9→1 000 mL）1 000 mL为溶出介质，转速为50 r·min－1，温度为（37±0.5）℃，间隔一定时间（1、2、3、4、6、8 h）取5 mL样品溶液（同时补加等量同温的溶出介质），过滤，取续滤液作为供试品溶液，按“3.4.9”项下方法测定，用回归方程求得相应浓度，计算体外累积释放度（Q）。测定结果用Higuchi动力学方程拟合[4]，表明药物体外释放行为符合Higuchi方程，8 h累积释放度＞80%。3批样品体外释放度测定结果详见表3。

表3 体外累积释放度测定结果（n＝3）Tab 3 In vitro accumulative dissolution rate of samples（n＝3）

4 讨论

试验曾考察了不同溶出介质、不同转速对缓释片的溶出度影响。结果显示，在吐温-80/盐酸溶液（9→1 000 mL）、吐温-80水溶液、盐酸溶液（9→1 000 mL）3种溶出介质中，样品释放度有一定差异，以吐温-80/盐酸溶液（9→1000 mL）介质中样品的3种组分溶出度最理想。考察缓释片在转篮转速分别为50、75、100 r·min－1时的溶出度，结果表明，转速对释放度结果影响不大。故选择吐温-80/盐酸溶液（9→1 000 mL）为溶出介质、转速为50 r·min－1作为释放度测定的条件。

采用紫外分光光度计，在200～450 nm波长内进行紫外扫描。由光谱显示，阿替洛尔特征吸收峰为276 nm、氢氯噻嗪为270 nm，硝苯地平为274 nm，为了兼顾这3种组分，选择了272 nm作为检测波长。

因硝苯地平遇光极不稳定，放置一段时间后进行检测，即可见检出硝苯地平分解物峰。因此，试验过程中应避光操作，并使用棕色容量瓶配制，且配制好的溶液应于暗处放置。

综上所述，该制剂制备工艺简便，缓释效果理想，质量可控。

[1]王中彦，唐星，侯景刚，等.HPLC法测定硝苯地平阿替洛尔缓释双层片中2组分含量[J].沈阳药科大学学报，2002，9（1）：38.

[2]贺国芳，郭小梅，丁玉峰，等.氢氯噻嗪缓释片的制备及体外释放考察[J].中国医院药学杂志，2004，24（9）：526.

[3]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：299、406、709，附录5、73.

[4]奚念珠主编.药剂学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，1996：456.

Preparation and Quality Control of Compound Xueyaan Sustained-release Tablets

SHEN Xian-ling，WU Chang-fu，XIAO Feng（The First People’s Hospital of Jingzhou in Hubei Province，Jingzhou 434000，China）

OBJECTIVE：To prepare Compound Xueyaan sustained-release tablet and establish a method for its quality control. METHODS：Compound Xueyaan sustained-release tablet was prepared with hydroxy propyl methyl cellulose as main adjuvants and atenolo，hydrochlorothiazide and nifedipine as main ingredients.The content of three main ingredients and in vitro dissolution were determined by HPLC.RESULTS：The preparation manifested faint yellow tablet and its identification and test was in line with standards specified inChinese Pharmacopeia（2005 edition）.The linear ranges of atenolol，hydrochlorothiazide and nifedipine in Compound Xueyaan sustained-release tablet were 10～250 μg·mL－1（r＝0.999 4），6～150 μg·mL－1（r＝0.999 6）and 5～125 μg·mL－1（r＝0.999 2），respectively.The mean recovery of all compounds were 99.95%（RSD＝1.41%），99.68%（RSD＝1.55%）、99.42%（RSD＝1.38%），respectively.CONCLUSION：The preparation technology is simple and convenient.The preparation assumed satisfied sustained-release and controllable in quality.

Compound Xueyaan sustained-release tablet；Preparation；Quality control；HPLC

R927. 2；R972+.4

A

1001-0408（2010）01-0064-03

2009-02-17

2009-04-16）

＊主管药师，硕士。研究方向：医院制剂、临床药学。电话：0716-8112790。E-mail：sxlzizi@sina.com