薛佳佳，周红敏，孟凡星

（1. 承德医学院影像学专业2006级,河北承德 067000；2.承德医学院护理学专业2006级；3.指导教师）

二甲基亚砜（DMSO）的许多生物学效应使得它成为药理学研究的重要对象。过去40年内，就有10000多篇关于DMSO生物学作用的文章发表。在本综述中，我们将重点回顾有关DMSO在治疗中枢神经系统损伤和缺血性心脏病中的生物学效应以及DMSO在脑缺血及脑损伤中的神经保护作用的基础和临床研究，从而更好了解其临床应用价值。

1 心脏疾病

有学者通过结扎狗的左侧冠状动脉（LAD）使其心输出量突然减少建立心肌梗死模型，来研究体循环血管阻力和血流动力学的改变。在注射小剂量DMSO3h后，实验组动物体循环阻力明显减小、心输出量增加。而且与未结扎的对照组相比，实验组动物在仅1h后脑血流就明显的增高。整个过程中心率、平均动脉压、肺动脉楔压、脑血管和肺血管阻力仍较正常。这项研究未能得出DMSO为什么能恢复心输出量、结扎LAD后其能增加脑血流，但心输出量的增加在治疗影响心脑功能的心脏疾病中有重要意义[1]。急性冠心病时肿瘤坏死因子（TNF-α）表达增加，当达到足够高浓度时可诱导冠脉血管内组织因子（TF）的水平。一些实验研究也显示，TNF-α可使人血管内皮细胞内TF的表达增加。TF在凝血过程激活和血栓形成中是一种重要蛋白，也是引起急性冠脉综合征和心肌梗死的原因之一。而DMSO可抑制TNF-α的作用。另外，DMSO还可防止动脉血管平滑肌细胞的增生，这对于临床治疗冠脉血栓症和心肌梗死有重要作用[2]。

心肌正常功能与Na+、Ca2+在细胞内外的流动有重要关系。当这两种离子流进出细胞失衡时，将导致心肌节律和舒缩功能障碍。阻断过量Na+进入心脏组织的药物可有效防止Na+、Ca2+超载，而且能够干扰Na+通道异常去极化从而防止心律失常的发生。据报道，DMSO可以阻断Na+、Ca2+进入细胞。当心律失常和心肌梗死时，会有过量Na+和Ca2+进入心肌，给予DMSO后可阻断Na+、Ca2+进入细胞并防止K+外流[3]。不过DMSO又可能因为这些离子流动的改变而引起各种心脏功能紊乱。所以，DMSO通过作用于Na+、Ca2+通道发挥作用的这种机制需要在哺乳动物模型上进一步深入研究。

2 中枢神经系统损伤

在过去30多年，DMSO最富有成效的研究和应用价值是在治疗创伤性脑损伤和中风方面。早在上世纪70年代，通过对一系列灵长类动物的研究de la Torre和他的小组就提出DMSO是一种脑脊髓损伤和中风的潜在治疗药物。其他研究人员经过对各种中枢神经系统损伤动物模型的研究也证实了这一结论。

2.1 DMSO在实验性创伤性脑损伤中的作用 创伤性脑损伤通常是由于脑部受到突然的剧烈打击而造成的。这种损伤的严重程度不一，轻者有（或）没有持久性损伤，重者残疾甚至死亡。创伤性脑损伤的严重程度取决于脑部受伤的面积、损伤程度及外伤病人的年龄、身体状况等。DMSO在创伤性脑损伤中确切的生化效应还不清楚。但据报道，DMSO在治疗创伤性脑损伤中有其自身的特性，并在治疗脑外伤病人过程中发挥一定作用：（1）增加脑血流量而不引起血压的改变；（2）迅速降低颅内压和减轻组织水肿而不产生副作用；（3）是一种高效利尿剂而不影响心率；（4）阻断Na+通道激活；（5）是一种强效自由基清除剂；（6）阻断谷氨酸盐的神经毒性，抑制NMPA-AMPA受体介导的离子流和过量Ca2+进入细胞[4]；（7）抑制组织因子的表达，减少血栓的形成；（8）抑制血管平滑肌细胞的增生和游走。以上各项所涉及的分子作用在由中枢神经系统损伤引起的细胞死亡过程中极其重要，如创伤性脑损伤和中风。据报道，极小浓度的DMSO就可对离体脑的代谢产生明显效应，但在活的生物体内则需要相当高浓度的DMSO才能引起该生物效应。例如，在豚鼠脑皮质切片模型中应用1H/13C核磁共振波谱分析显示，极低浓度的DMSO（0.000025%）就能影响丙酮酸的代谢，从而导致参与三羧酸循环的丙酮酸净含量增加，而糖酵解的终产物乳酸和丙氨酸净含量减少。而较高浓度的DMSO也可使丙酮酸含量增加从而逐渐改变乳酸/丙酮酸的比例[5,6]。丙酮酸含量的增加可以使线粒体内的质子梯度和ATP水平提高。DMSO在脑部受伤的哺乳动物实验中所发挥的有效作用与这种分子能提高在持续性缺血中被抑制和消耗的ATP水平的能力有关。

研究显示，在治疗创伤性脑损伤中增加脑血流量是至关重要的，它可减轻由脑的低代谢导致的神经元损伤和迅速死亡而引起的继发性损伤。继发性损伤可持续数小时至数天，这种损伤可表现为兴奋性神经递质的释放、大量自由基的产生、基因激活、Ca2+/Na+调节失衡引起的细胞损伤、神经能量危象和炎症反应。为使神经免受这种损伤，应该控制继发性损伤对脑缺血时邻近损伤部位神经元的影响，并控制脑神经自我调节障碍和脑灌注压的降低[7]。这些神经元是进一步损伤还是损伤得到控制对创伤性脑损伤病人的恢复有着重要影响。对很多临床医生来说，治疗创伤性脑损伤后引起的脑水肿是一个很大的挑战。一些动物和人类实验研究显示，DMSO可以迅速降低严重创伤性脑损伤后的水肿和颅内高压。DMSO抗水肿的作用是否可以通过它具有强效利尿作用、抗炎作用、阻止引起细胞毒性的过量Na+、Ca2+进入细胞的作用来解释仍需要进一步研究[4]。

2.2 DMSO对临床上的外伤性脑损伤（TBI）的作用 外伤性脑损伤对人的认知、生理及心理均可产生明显的影响，并可引起脑细胞在细胞水平和分子水平上的改变。在过去20年，对TBI的病理生理学认识明显增加，使得这种损伤得以治疗。临床试验研究证明静脉使用DMSO对治疗严重的闭合性脑损伤有其潜在的能力。10个严重脑外伤病人在受伤后24h内给予静脉注射28%DMSO治疗，颅内压明显下降。这些病人的颅内压升高范围在40-130mmHg。3个月治疗后，其中7个病人的颅内压平稳，2个病人死于原发创伤，1个病人的病情没有改善。从以往病例看，这类损伤的病死率约为60%-70%[7]。在另外10个严重脑外伤病人给予相同剂量DMSO重复试验后，研究结果十分相似。在第二次研究中，给予DMSO治疗后，90%的病人颅内高压迅速降低的同时，脑血流灌注压升高。这一结果改善了神经病变的发生，80%得到康复的病人体循环压力并未受到影响，也未对颅内压产生不良影响。

2.3 DMSO对实验性脑缺血的作用 在脑缺血缺氧模型中，DMSO增加脑血流量的作用已被证实。通过持久的阻塞小鼠双侧颈动脉建立脑的低灌注模型，可表现记忆障碍、星状胶质细胞增生及齿状脑回上环氧化酶-2阳性神经元的损伤[8]。经DMSO治疗后，小鼠记忆得到恢复，齿状回神经损伤减少，可以推测出DMSO在实验性脑缺血模型中具有重要的保护作用[9]。在离体狗脑模型实验中，大脑完全无血液供氧后，恢复给氧的同时给予DMSO可使ATP明显增加从而使乳酸水平明显降低，同时，EEG和听觉能力得到良好恢复。在缺血/缺氧的病理过程中，如中风，使ATP生成增加消耗减少维持这种能量的供需平衡对病情的转化是非常有利的。小鼠大脑中动脉阻塞实验中，DMSO表现出的神经保护作用肯定了DMSO在中风治疗中的重要地位。动脉阻塞后1-2h，静脉给予DMSO（1.5g/kg）就会发现梗塞面积减小，阻塞前20h给与DMSO就会出现强大的神经保护作用。

其他实验报告也证实了DMSO在局部和全身缺血过程中的这一作用，在小鼠大脑中动脉阻塞后30min给予1.0mlDMSO，阻塞产生的大范围梗死体积明显减小[10]。在另一研究中，阻断双侧颈动脉5min后给予再灌注，连续进行5d，建立长爪沙鼠脑缺血模型。然后腹腔给予2.8mmol/kgDMSO治疗，CA1神经元损伤的程度明显下降。在小鼠大脑中动脉阻塞实验中通过MRI观测机能损伤的程度，证实了DMSO的神经保护作用[11]。在小鼠失血性休克模型中给予DMSO 6mg/kg，就可调节NF-κB和促进热休克蛋白的表达，从而减轻小鼠休克的表现，DMSO调节失血性休克的机制可能是因它抑制了依赖NF-κB的炎症介质的产生[12]。2.4 DMSO在脊髓损伤的作用 DMSO已经用于实验性动物脊髓损伤的治疗，但还未在大量人群中进行研究。动物实验研究结果显示，严重脊髓损伤的动物在2h内静脉注射DMSO就可能会预防瘫痪的发生。与其他疗法相比，如使用类固醇、高压氧、甘露醇或速尿，DMSO在实验性脊髓脑损伤中的疗效更为显著。相比之下，DMSO可以更快的恢复感觉中枢功能，并减轻骨髓的损伤、组织肿胀、增强肌张力更早的恢复躯体感觉。其他研究显示，脊髓损伤后DMSO有保护轴突及其髓鞘的作用，并可以减轻炎症反应及组织空洞的形成、增加脊髓血流量。近期文献报告，DMSO在豚鼠脊髓损伤实验中对轴突膜起到显著的保护作用[13]。DMSO与1,6-二磷酸果糖（FDP）有协同作用。FDP是无氧酵解的中间产物，它可恢复长期低灌注状态下的红细胞糖无氧酵解途径及氧化磷酸化过程。FDP还可以抑制氧自由基、调节糖酵解过程、增加细胞和神经元的主要能量ATP的产生。在小鼠脑损伤实验中，联合使用DMSO+FDP可以减缓创伤引起的脑水肿进展过程并对缺血引起的脑细胞损伤起到保护及修复作用。正如预期结果，FDP在防止TBI后常发生的脑组织能量衰竭中起主要作用，同时，DMSO在通过降低颅内压改善脑血流过程中，阻止过多自由基形成和过多Ca2+进入细胞而发挥其稳定细胞膜的主要作用。虽然单独使用DMSO治疗有一定的神经保护作用，但当联合DMSO+FDP治疗小鼠模型时，组织病理学形态测定指标显示皮层和海马的CA1神经元都得到明显的保护作用。这些研究发现，DMSO+FDP联合使用的协同作用可以保护小鼠的感觉中枢、大脑神经免受损伤，并且是小鼠受到中等或严重闭合性脑外伤后存活下来的最大原因[14]。

3 DMSO对记忆障碍的作用

在另一研究中，模拟小鼠双侧颈动脉阻塞与假阻塞，12周后通过水迷宫试验分别对两组小鼠的视觉-空间记忆能力进行测试。14周后，双侧颈动脉阻塞的小鼠在测试中表现出视觉-空间记忆严重减退，此时连续7d腹腔给予DMSO+FDP，之后再次进行测试。与双侧颈动脉阻塞而未治疗组小鼠相比，54%经治疗的小鼠记忆得到改善。这一试验结果表明，DMSO和FDP的联合使用对继发于慢性脑灌注不足的视觉-空间记忆障碍有明显的改善，这种疗法在治疗阿尔茨海默氏病方面也可以得到相关的应用[15]。

4 DMSO治疗中风的作用

前面所提到的试验性研究使联合DMSO和FDP初步用于中风的治疗。11个脑缺血发作持续12h的病人（平均年龄65岁）静脉输入28%DMSO+FDP，每天2次，治疗12d；而另一组5个病人（平均年龄63岁）用标准疗法治疗。然后通过临床不良反应评估其安全性及耐受性。DMSO+FDP效能可以通过由MRI、缺血部位的磁共振血管造影及神经恢复级别测定来评价。这一试验结果表明，在联合使用DMSO+FDP治疗1个月、3个月和6个月后，11个病人中63%表现出明显的耐受力，神经状况得到改善或明显改善；与之相比，应用标准疗法治疗的5个病人中仅20%在第3个月时出现改善的迹象[16]。这表明，联合应用DMSO+FDP在较年长者组的病人中显示出很好的耐受性，并有益于减轻缺血性中风后的神经损伤。然而，这种联合应用DMSO+FDP降低神经损伤的机制还有待于研究。

5 DMSO的毒性

安全性是任何一种临床药物最重要的问题之一。DMSO的不良反应相对较弱，它的产生与药物浓度及给药方式有关。静脉输入40%DMSO溶液或更高浓度后可引起血管内溶血从而导致血红蛋白尿，它是DMSO最易产生的不良反应，尽管这种剂量依赖型的短暂性溶血引发了血红蛋白尿，但是肾功能并未受损。溶血的发生与DMSO引起的红细胞渗透压改变有关。静脉输入浓度小于30%的DMSO溶液可以避免血管内溶血的发生。然而当输入高倍稀释的DMSO时却出现高血钠和组织水肿。在严重脑外伤病人，10%或更低浓度就可以引发。这种副作用又可以通过静脉输入浓度为25-35%DMSO预防[17]。虽然DMSO的任何使用方法都没有非常严重的副反应，但由肺呼出的分解产物伴有强烈的大蒜味。这种气味会对双盲试验产生严重的干扰。

6 结论

关于DMSO生理学和药理学的特性和作用还不是完全明确。但是，它的一些药理学作用在对抗各种组织损伤和分子异常引起的心脑疾病中发挥着有效的作用。这些特性包括改善血流；抑制过量谷氨酸盐释放引起的细胞毒性；限制过量Na+、Ca2+进入细胞；防止组织因子引起的血栓；降低颅内压，组织水肿和炎症分子的产生；防止血管平滑肌增生和游走引起冠脉，外周血管和脑血管粥样硬化等。总的来说，DMSO单独运用或与其它药物联合作用均能防止病理性改变对心脑的损害，譬如，脑脊髓损伤，中风，记忆障碍和缺血性心脏病。通过哺乳动物模型对DMSO毒性详细研究所得数据表明，根据临床已制定的确切浓度给予DMSO是较安全的并且副作用较少。

[1]Walser B,Stebbins CL.Omega-3 fatty acid supplementation enhances stroke volume and cardiac output during dynamic exercise[J].Eur J Appl Physiol,2008,104（3）:455-461.

[2]Camici GG,Steffel J,Akhmedov A,et al.Dimethyl sulfoxide inhibits tissue factor expression, thrombus formation,and vascular smooth muscle cell activation:a potential treatment strategy for drug-eluting stents[J].Circulation,2006,114（14）:1512-1521

[3]Hulsmann S,Greiner C,Kohling R:Dimethyl sulfoxide increases latency of anoxic terminal negativity in hippocampal slices of guinea pig in vitro[J].Neurosci Lett,1999,261（1）:1-4.

[4]Lu C,Mattson MP.Dimethyl sulfoxide suppresses NMDA- and AMPA-induced ion currents and calcium influx and protects against excitotoxic death in hippocampal neurons[J].Exp Neurol, 2001,170（1）:180-185.

[5]Nasrallah FA,Garner B,Ball GE,et al.Modulation of brain metabolism by very low concentrations of the commonly used drug delivery vehicle dimethyl sulfoxide （DMSO）[J].J Neurosci Res,2008,86（1）:208-214.

[6]Tarasenko AS,Linetska MV,Storchak LG,et al. Effectiveness of extracellular lactate/pyruvate for sustaining synaptic vesicle proton gradient generation and vesicular accumulation of GABA[J].J Neurochem,2006,99（3）:787-796.

[7]Nortje J,Menon DK.Traumatic brain injury: physiology,mechanisms,and outcome[J].Curr Opin Neurol,2004,17（6）:711-718.

[8]Farkas E,Annahazi A,Institoris A,et al.Diazoxide and dimethyl sulphoxide alleviate experimental cerebral hypoperfusion-induced white matter injury in the rat brain[J].Neurosci Lett,2005,373（3）:195-199.

[9]Farkas E,Institoris A,Domoki F,et al.Diazoxide and dimethyl sulphoxide prevent cerebral hypoperfusion-related learning dysfunction and brain damage after carotid artery occlusion[J]. Brain Res,2004,1008（2）:252-260.

[10]Bardutzky J,Meng X,Bouley J,et al.Effects of intravenous dimethyl sulfoxide on ischemia evolution in a rat permanent occlusion model[J].J Cereb Blood Flow Metab,2005,25（8）:968-977.

[11]Nagel S,Genius J,Heiland S,et al. Diphenyleneiodonium and dimethylsulfoxide for treatment of reperfusion injury in cerebral ischemia of the rat[J].Brain Res,2007,1132（1）:210-212.

[12]Bini R,Olivero G,Trombetta A,et al.Effects of dimethyl sulfoxide,pyrrolidine dithiocarbamate,and methylprednisolone on nuclear factor-kappaB and heat shock protein 70 in a rat model of hemorrhagic shock[J].J Trauma,2008,64（4）:1048-1054.

[13]Shi R,Qiao X,Emerson N,et al.Dimethylsulfoxide enhances CNS neuronal plasma membrane resealing after injury in low temperature or low calcium[J].J Neurocytol,2001,30（9）,829-823.

[14]Goldsmith HS.Can the standard treatment of acute spinal cord injury be improved?Perhaps the time has come[J].Neurol Res,2007,29（1）: 16-20.

[15]de la Torre JC.Treatment of head injury in mice,using a fructose 1,6-diphosphate and dimethyl sulfoxide combination[J].Neurosurgery, 1995,37（2）:273-279.

[16]Karaca M,Kilic E,Yazici B,et al.Ischemic stroke in elderly patients treated with a free radical scavenger-glycolytic intermediate compound[J].Neurol Res,2002,24（1）:73-80.

[17]Chen-Plotkin AS,Vossel KA,Samuels MA,et al.Encephalopathy,stroke,and myocardial infarction with DMSO use in stem cell transplantation[J].Neurology,2007,68（11）:859-861.